Le Bulletin

n°5 Nov. 1997

SOMMAIRE

Compte-rendu de la 2è journée de l’ASSIPHAR

• Le mot du Président
• Innovations thérapeutiques en cancérologie
• Les Chimioprotecteurs
• Reconstitution centralisée en isolateur
• Reconstitution centralisée sous hotte à flux laminaire vertical en salle à empoussièrement contrôlée
• Suivi de la biocontamination des zones à atm. contrôlée
• Systèmes d’administration
• Assemblée générale
• A vos agendas ...
• Journées professionnelles
• Rubrique interactive

Rédacteur en chef : Christophe Burtin

Comité de rédaction : Muriel Aycard, Bénédicte Bastia, Delphine Bourin, Isabelle Di Sandro, Catherine Dumartin, Isabelle Hermelin, Christophe Pitré et Muriel Silvie

Association nationale des Assistants et

anciens Assistants en Pharmacie Hospitalière

Le mot du Président

Cher(e) Ami(e),

Ce mot n’est pas celui du Président mais du past-Président !

L’occasion est trop belle, en effet, de ne pas vous rappeler cette disposition statutaire stipulant que le Président est obligatoirement Assistant en exercice : place aux jeunes et ... aux filles de surcroît !!

C’est donc depuis le 1^er octobre que la destinée de l’ASSIPHAR se trouve entre les mains de Bénédicte BASTIA (heureuse destinée, s’il en est !).

Au-delà de cette remarque pour le moins douteuse et de la bienséance consistant à assurer

Bénédicte de notre confiance pour les tâches à venir, je voudrais rappeler que l’ASSIPHAR est aussi l’association des Anciens Assistants voire des Assistants un peu anciens (j’exagère, bien-sûr !) et que l’esprit initial qui prévoyait d’associer l’expérience de ces derniers à l’enthousiasme des plus jeunes doit non seulement perdurer mais s’amplifier avec le passage annuel de nombre d’entre nous (trop peu, certes) au statut d’ancien.

Je m’emploierai pour ma modeste personne à ne jamais l’oublier !

Comme toute rentrée, celle de l’ASSIPHAR se devait de faire grimper le mercure (tant qu’il en reste dans nos hôpitaux !) et, lors de notre dernière Assemblée Générale du 13 juin, quelques voix se sont élevées pour reprocher à l’ASSIPHAR son inertie sur des problèmes d’ordre statutaire ou son silence sur l’inadéquation, chaque année vérifiée des flux entre Internes, Assistants et PH (lire à ce sujet le courrier de Carine Deweerdt dans ce numéro).

A ces partisans d’une modification de nos statuts afin de nous fédérer en syndicat, j’opposerai les quelques arguments - non exhaustifs - suivants :

- "Gérer" un syndicat est structurellement beaucoup plus lourd qu’une association

- Notre association (cf. début de ce propos) se veut fédératrice également des Anciens Assistants. Pour n’être pas moins dynamiques, je doute que nous mobilisions en masse l’énergie de ces derniers (déjà très majoritairement syndiqués chez les PH par ailleurs) pour "monter au créneau" sur des problèmes ne les concernant plus directement

- Le SNPHPU et le SYNPREFH comptent dans leurs rangs de nombreux assistants et au sein de leur conseil d’administration des représentants de ceux-ci (Florence MOUNEAUX pour le SYNPREFH, Stéphanie PROVOT et Muriel SILVIE pour le SNPHPU). Libre à vous de vous engager à ce niveau et/ou de faire passer vos doléances à ces représentants. L’ASSIPHAR est, d’ailleurs, à ce sujet en relation directe et régulière avec les syndicats.

- Conservons pour notre champ d’action ce souci rigoureux de vous informer et cette volonté enthousiaste de formation par le "compagnonnage" des plus expérimentés.

A ce propos, notre dernière action (méthodologie des essais cliniques - 3/10/97), eu égard à la qualité de l’intervenant, à l’effort de partenariat des Laboratoires SANOFI et à l’énergie dépensée par les membres du Bureau pour organiser ce type de journée, nécessiterait un peu moins de légèreté et de désinvolture dans l’engagement de participation de certains (dont acte !).

Bref, faisons taire cette fibre grincheuse pour ce qui ne sera, j’en suis sûr, qu’un accroc.

Je souhaite à ceux qui lyophilisent actuellement leurs surrénales dans les affres du CNPH de connaître rapidement la félicité et à tous les autres une lecture avide de ce numéro spécial, résumant les interventions de notre journée de formation du 13 juin 1997, pour aborder la rentrée un peu plus riche de connections synaptiques.

Le past-Président,

Christophe Burtin.

Innovations thérapeutiques

en cancérologie

Isabelle Madeleine-Chambrin

Pharmacie, hôpital St Louis, Paris

Médicaments utilisés dans le traitement des cancers colorectaux

Les cancers colorectaux représentent l’une des premières causes de mortalité par cancer. Au diagnostic, 50% sont localisés et 25% sont métastatiques d’emblée. Le traitement est principalement chirurgical, mais les chimiothérapies adjuvantes et palliatives se sont montrées bénéfiques. Le traitement de référence est le 5 fluoro-uracile (5 FU) associé ou non.

Le traitement chirurgical des formes localisées (stades I-II ou A-B) donne 80% de survie globale à 5 ans. Pour les formes avancées (stade III ou C), un traitement chirurgical est possible mais le risque de récidive est élevé ; une chimiothérapie adjuvante donne 70% de survie globale à 5 ans. Le traitement des formes métastatiques (stade T4 ou C et D) par chimiothérapie palliative donne des résultats médiocres (survie globale de 5% à 5 ans, durée moyenne de survie :10 mois).

Le traitement par 5 FU donne 5 à 15% de réponses objectives (RO) en bolus (les effets indésirables à type d’angor sont fréquents) et 10 à 30% en perfusion continue. Ces effets sont potentialisés par son association à l’acide folinique, le méthotrexate, et lévamisole + interféron. L’acide folinique augmente l’inhibition de la thymidilate synthétase. Cette biomodulation est mise à profit dans de nombreux protocoles FUFOL, selon plusieurs schémas thérapeutiques : forte dose (200 à 500 mg/m², ex : schéma Degramont ou LV5FU2) et faible dose (20 mg/m², ex : schéma de la Mayo Clinic). Le schéma peut être hebdomadaire ou mensuel. Le protocole de la Mayo Clinic correspond à acide folinique 20 mg/m², 5 FU 425 mg/m² J1 à J5 en bolus avec un schéma mensuel. Le schéma de Degramont (LV5FU2) consiste en acide folinique 200 mg/m² en 2 heures, 5 FU avec dose de charge 400 mg/m² sur 2 heures puis perfusion continue 600 mg/m² sur 22 heures à J1-J2 puis 2 semaines plus tard. Le taux de RO, survie sans rechute et la tolérance sont supérieurs avec le schéma de Degramont.

Les traitements adjuvants améliorent la survie sans rechute et la survie globale.

Le traitement palliatif augmente le taux de réponse et permet un gain de survie. De la même façon, le traitement de référence reste le FUFOL ou le protocole LV5FU2. Les nouveaux médicaments ne donnent pas de résultats supérieurs à ce traitement de référence.

Le TOMUDEXÒ (raltitrexed) est un anti-métabolite inhibiteur de la thymidilate synthétase. Il est administré à la posologie de 3 mg/m² en perfusion de 15 minutes toutes les 3 semaines. Les résultats sont identiques au FUFOL (protocole Mayo) soit 30% de réponses objectives et une survie de 5 mois. Sa tolérance est très bonne. Son utilisation est recommandée en cas d’intolérance au 5 FU ou lorsqu’un schéma thérapeutique plus aisé est souhaité (ambulatoire).

L’ELOXATINEÒ (Oxaliplatine - LOHP) est un alkylant (dach-platine). Il est administré à la posologie de 130 mg/m² en perfusion (dans du G5%) de 2 à 6 heures toutes les 3 semaines. Il est utilisé en association au FUFOL. Le taux de réponse objective varie de 10 à 45 % et la survie de 7 à 17 mois. Une neurotoxicité périphérique se manifeste pour des doses de 800 mg/m². Les effets indésirables digestifs sont contrôlables. Au total, LOHP est un anticancéreux de deuxième ligne bien toléré dont l’utilisation est voisine de celle du CamptoÒ . Des études de première ligne FUFOL + LOHP versus FUFOL sont actuellement en cours.

Le CAMPTOÒ (Irinotécan, CPT11) est un inhibiteur de la topoisomérase I. Il est prescrit à la posologie de 350 mg/m² en perfusion de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les RO obtenues en traitement de deuxième ligne sont de l’ordre de 20%. Les effets indésirables sont des neutropénies et des diarrhées précoces et tardives. Les diarrhées précoces sont traitées par atropine en sous-cutané; les diarrhées tardives à J8, concomitantes à la neutropénie, avec risque de bactériémie et septicémie sont traitées par ImodiumÒ . En conclusion, l’utilisation du CamptoÒ en deuxième ligne est plus délicate et doit être réservée aux patients ayant conservé un bon état général.

Médicaments utilisés dans le traitement du cancer de l’ovaire

L’incidence du cancer de l’ovaire est en augmentation avec 3000 nouveaux cas par an en France. Il représente 4% des cancers de la femme et est responsable de 2500 décès par an. La survie globale est de 30% à 5 ans.

80% des formes sont épithéliales (femmes entre 45 et 60 ans), 10% sont germinales (femmes jeunes), et 10% métastatiques. Leur découverte a lieu généralement à un stade tardif : douleurs abdomino-pelviennes, augmentation du volume de l’abdomen, métrorragies. Un marqueur : le CA 125, permet la surveillance : on constate son élévation 2 à 7 mois avant la clinique.

Au stade I, le traitement est uniquement chirurgical (survie globale 80-90% à 5 ans). Au stade II, un traitement adjuvant (3 à 6 cycles de cisplatine+cyclophosphamide +/- adriamycine) est ajouté à la chirurgie pour éviter les rechutes. Les stades III et IV ont un pronostic sombre. La chimiothérapie comporte 6 cycles, et est associée si possible à un traitement chirurgical. Si une réponse est observée, la poursuite du traitement par chimiothérapie intrapéritonéale et radiothérapie dépend du résultat du "second look" par chirurgie. En cas d’échec, on passe à la phase II. La survie globale est de 5% à 5 ans.

Le traitement des cancers de l’ovaire consiste en une polychimiothérapie associant généralement du cisplatine (RO = 68% et survie 19 mois versus RO = 47% et survie 14 mois pour les polychimiothérapies sans cisplatine).

Les standards sont les suivants :

cisplatine+cyclophosphamide,

cisplatine + adriamycine + cyclophosphamide

carboplatine + cyclophosphamide,

cisplatine + paclitaxel

Le carboplatine présente l’avantage sur le cisplatine de ne pas nécessiter d’hyperhydratation. Sa toxicité hématologique peut être contrôlée par l’administration de G-CSF. Ceci explique son utilisation en hôpital de jour.

Le TAXOLÒ (paclitaxel) est un poison du fuseau qui agit par inhibition de la dépolymérisation de la tubuline. Il est administré à la posologie de 175 mg/m² en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines. Aux USA, il est administré en perfusion sur 24 heures ce qui rend difficile la transposition des résultats des études américaines. Il est indiqué dans le cancer de l’ovaire en première ligne métastatique et dans le cancer du sein en deuxième ligne métastatique. Il est responsable de neutropénie et alopécie. Son utilisation nécessite une prémédication des patientes par corticoïdes.

Essai Mac Guire (1996) : cancer de l’ovaire stade III et IV en première ligne métastatique, tumeur supérieure à 1 cm.

- Taxol 135 mg/m² + cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines

- Survie sans rechute 13 à 18 mois

- Survie globale : 24 à 38 mois.

Cet essai étant le seul dans cette indication, ses résultats sont à confirmer.

L’HYCAMTINÒ (topotécan) est un inhibiteur de la topoisomérase I, phase S dépendant, administré à la posologie de 1,5 mg/m²/jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines. Il est indiqué dans le traitement du cancer de l’ovaire métastatique en deuxième ligne. Le taux de RO est de 15 à 20% avec une survie de 32 semaines. Ses effets indésirables sont une neutropénie (nécessitant l’administration de G-CSF), des nausées, des vomissements. Son profil de toxicité est différent du CamptoÒ bien qu’il appartienne à la même classe. Il existe une résistance croisée de type MDR.

Au total, l’HycamtinÒ constitue un traitement de 2è ou 3è ligne. L’essai Carmichael (1996) est un essai de phase III comparant topotécan versus TaxolÒ 175 mg/m² sur 3 heures dans le cancer de l’ovaire en deuxième ligne métastatique après première ligne avec cisplatine. Les taux (13 à 20%) et durée de réponse ne sont pas significatifs. Les données sur la survie globale ne sont pas publiées. La survie sans rechute est de 14 - 23 semaines. Le topotécan représente une alternative si prétraitement au cisplatine ou au TaxolÒ . En deuxième ligne par rapport au TaxolÒ , le topotécan a un coût supérieur car il nécessite cinq jours d’hospitalisation et en raison du conditionnement, une perte d’au moins 1 mg de principe actif est fréquente.

Médicaments utilisés dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)

L’incidence des CBNPC (épidermoïdes ou adénocarcinomes autres que ceux à petites cellules) est en augmentation. C’est le premier cancer en terme de mortalité chez l’homme et le deuxième chez la femme. Les cancers épidermoïdes sont liés au tabac, à l’inverse des adénocarcinomes. Leur découverte survient dans 30% des cas aux stades I-II, 30% au stade III, 40% au stade IV. Le traitement des stades I et II associe la chirurgie et un traitement adjuvant. Les stades III et IV sont inopérables et sont traités par radiothérapie (RO = 20%, survie de 2 ans), par radiochimiothérapie ou par chimiothérapie.

La monothérapie par vinblastine, vindésine, ifosfamide, cisplatine ou mitomycine donne un taux de RO de 15%. La polychimiothérapie améliore ce taux (20 à 50%) avec une survie globale de 3 à 10 mois. Le traitement de référence est le CAP (cisplatine, adriamycine, cyclophosphamide) qui donne des résultats meilleurs que l’association cisplatine-VP16 ou cisplatine-vindésine. L’intensification de la chimiothérapie (protocoles MIP ou MVP) associée à des facteurs de croissance hématopoïétiques est à réserver aux patients en bon état général. La chimiothérapie permet une amélioration des symptômes et de la qualité de vie.

Le GEMZARÒ (gemcitabine) est un antimétabolite (dFdC) antipyrimidique agissant par inhibition de la ribonucléotide réductase et nécessitant une activation métabolique. Il est administré à la posologie de 1000 mg/m²/semaine à J1, J8, J15, J28, en perfusion de 30 minutes. Il est indiqué dans les CBNPC de stade III et IV et donne 20% de RO et une survie de 9 mois. L’association au cisplatine permet d’atteindre 40% de RO et une survie de 12 mois. La tolérance du GemzarÒ est bonne (toxicité hématologique, oedèmes, fibrose pulmonaire si association à la radiothérapie). Le surcoût est énorme par rapport à cisplatine-VP16 ou cisplatine-vindésine même si le cisplatine nécessite une hyperhydratation.

Médicaments indiqués dans d’autres cancers

L’IMMUCYSTÒ ou BCG est un stimulant de l’immunité cellulaire, utilisé depuis de nombreuses années dans le cancer de la vessie superficiel (T0-T1). Une AMM a permis de régulariser son utilisation dans cette indication. Il est administré par instillations vésicales à la posologie de 3 flacons soit 81 mg par injection. Il n’y a pas de passage systémique mais une possibilité de troubles urinaires, d’infections (couverture par isoniazide ou traitement antituberculeux). C’est un médicament réservé à l’usage hospitalier, dispensé en ambulatoire.

Le MILTEXÒ (miltéfosine) est un alkyl-phospholipide présentant une toxicité membranaire et utilisé en topique dans les métastases cutanées de cancer du sein en cure de 8 semaines. Il s’agit d’une solution à 6%, utilisée sur une surface maximale de 10 cm². Le MiltexÒ provoque une sécheresse cutanée. Il constitue le seul traitement topique disponible dans une affection très difficilement curable. C’est un médicament réservé à l’usage hospitalier, à dispensation ambulatoire.

L’ETOPOPHOSÒ (phosphate d’étoposide) est un pro-médicament de l’étoposide (inhibiteur de la topoisomérase II), bioéquivalent à l’étoposide. Son solvant aqueux permet une meilleure solubilisation, une meilleure conservation, et une compatibilité avec le PVC. L’administration est en conséquence plus aisée (bolus ou perfusion continue), les injections sont mieux tolérées. Ce médicament est donc intéressant pour les fortes posologies, la pédiatrie, les malades intolérants ou présentant une contre-indication à l’étoposide. Il provoque moins d’hypotension que l’étoposide mais son coût est supérieur.

Le VESANOIDÒ (Trétitoïne - ATRA) est un agent différenciateur, spécifique de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) ou de la leucémie aiguë myéloïde LAM3 tr(15;17), en traitement d’induction ou lors des rechutes. Il est administré à la posologie de 45 mg/m²/jour en 2 prises, au cours des repas, jusqu’à rémission complète (90 jours au maximum). Ses effets indésirables sont le syndrome d’activation leucocytaire ou "ATRA syndrome" et une sécheresse cutanée. L’hyperleucocytose se manifeste à partir de J8 de traitement (fièvre, dyspnée, insuffisance rénale, respiratoire, cardiaque, épanchements pleuraux). Le traitement consiste en dexaméthasone 10 mg toutes les 12 heures ou aracytine. L’ATRA est utilisé dans le protocole LAP93 en traitement d’entretien qui ne fait pas partie de l’AMM.

Les Chimioprotecteurs

Patrick Thomaré

Pharmacie, Nantes

Introduction

Les chimioprotecteurs représentent une nouvelle classe médicamenteuse dont l’objet est de permettre une réduction sélective de la toxicité des chimiothérapies vis-à-vis des tissus sains. Nous présenterons une revue de littérature des principaux représentants de cette classe en abordant successivement le mesna, produit sur lequel existe un important recul d’utilisation clinique, les molécules plus récentes telles que l’amifostine ou le dexrazoxane. Enfin, nous citerons quelques molécules encore en phase d’expérimentation clinique.

Définition

Un chimioprotecteur est un médicament susceptible d’améliorer la tolérance d’une chimiothérapie en minorant la toxicité qu’elle engendre sur les cellules normales. Pour constituer un bon candidat à la chimioprotection, une molécule doit " idéalement " répondre à trois critères principaux :

- exercer une action sélective et ne pas concerner les cellules tumorales,

- posséder des caractéristiques pharmacocinétiques qui n’interfèrent pas ou peu avec celles des médicaments cytotoxiques,

- ne générer que peu d’effets indésirables propres.

Chimiquement, cette famille regroupe des médicaments de structure très variée, néanmoins, on peut individualiser :

- les médicaments générateurs de fonction thiol,

- les médicaments capteurs de radicaux libres,

- des médicaments divers parmi lesquels nous citerons certains dérivés cortisoliques ou des peptides tels que le A68828 (peptide natriurétique atrial).

Ces médicaments se différencient de façon théorique des facteurs de croissance hématopoïétiques, notamment le G-CSF, par leur cytoprotection exercée envers les tissus sains de l’organisme et par le fait que leur action ne favorise pas le renouvellement des tissus lésés par la chimiothérapie mais protège les cellules normales de l’action cytotoxique des agents anticancéreux.

Médicaments générateurs de fonction thiol

De nombreux dérivés à fonction thiol ont fait l’objet d’un développement clinique. Nous citerons le 2-mercaptoéthanesulfonate, le WR 27-21 ou amifostine, enfin le diéthylthiocarbamate ou DDTC.

Le 2-mercaptoéthanesulfonate ou mesna, Uromitexan* (laboratoire Asta-Médica), solution injectable 400mg, 1 g, 5g. Réservé à l’usage hospitalier.

Le mesna a été développé dans les années 1980 après que l’on ait pour la première fois démontré chez l’animal l’effet protecteur du groupement -SH de la N-acétylcystéine vis-à-vis de la toxicité vésicale induite par l’acroléine, métabolite urinaire toxique de l’ifosfamide et du cyclophosphamide. La N-acétylcystéine avait été abandonnée en tant que telle en raison de sa faible élimination urinaire après injection IV et de la baisse d’activité cytotoxique qu’elle engendre vis-à-vis du cyclophosphamide.

Pharmacodynamie

Après injection IV, le mesna est transformé au niveau plasmatique en quelques minutes en un composé stable, le dimesna (deux molécules de mesna reliées par un pont disulfure) incapable de sortir du compartiment vasculaire et incapable d’interagir avec les nombreux métabolites du cyclophosphamide ou de l’ifosfamide. Après réduction dans les tubules rénaux, le mesna peut à nouveau réagir avec l’acroléine en formant un thioéther inactif mais surtout non toxique pour la muqueuse vésicale.

Indications-Etudes cliniques

Prévention des cystites hématuriques induites par les oxazophosphorines. Pauvreté de la littérature compte-tenu de l’ancienneté de la molécule.

Posologie - Modalités d’administration

Traditionnellement, 100 à 160% (en pédiatrie) de la dose totale d’oxazophosphorine administrée , répartie par tiers avant, pendant et après l’administration de l’agent alkylant, sachant que pour des doses supérieures à 2g/m²/jour la pharmacologie est méconnue. La dilution est effectuée classiquement dans du NaCl 0,9%. Le médicament est stable plusieurs jours en mélange, en particulier avec l’ifosfamide (intéressant pour des protocoles avec les patients ambulatoires). Par principe, n’effectuer aucun autre mélange.

Tolérance

Globalement excellente, néanmoins les présentations commerciales à 1 et 5 g contiennent une forte proportion d’alcool benzylique (520 mg/50 ml pour la forme à 5g) qui peut conduire à des accidents de type anaphylactoïde.

Le WR 27-21 ou amifostine, Ethyol* (laboratoire Schering-Plough), lyophilisat 500mg.

Coût moyen/administration = 4000 francs.

Cette molécule est issue de la recherche de l’armée américaine sur des substances protégeant de fortes doses de radiations ionisantes. C’est ainsi qu’a été découvert le WR 27-21, composé sulfhydrilé. Chez l’animal, il protège les tissus sains de la toxicité du cisplatine, du cyclophosphamide, des nitrosourées et de la L-phénylalanine. Il améliore de 1,5 à 2 fois la tolérance rénale du cisplatine et la tolérance hématopoïétique du cyclophosphamide.

Mécanismes d’action

Globalement imparfaitement connus.

Plusieurs hypothèses sont proposées :

- captation des radicaux libres,

- transfert d’atomes hydrogène aux radicaux de l’ADN,

- déplétion de l’oxygène près de l’ADN,

- augmentation des mécanismes biochimiques de réparation de l’ADN.

In vitro, la captation du cisplatine ou du carboplatine par le WR 27-21 est inférieure à celle du thiosulfate par exemple ; ce qui suggère un faible risque de réduire l’activité des organoplatines par inactivation sanguine.

Pharmacodynamie

Le WR 27-21 est une prodrogue qui doit être biotransformée en WR1065, forme active par déphosphorylation grâce à une phosphatase alcaline membranaire. Cette enzyme est notamment présente sur les cellules endothéliales des petits vaisseaux et la bordure des cellules des tubes contournés proximaux du rein. Son activité au niveau des cellules saines est supérieure à celles au niveau des cellules tumorales ce qui explique l’effet cytoprotecteur différentiel.

Pharmacocinétique

Administré par voie IV rapide (15 minutes) à la dose de 740 mg/m².

Rapide distribution t1/2a=0.87 minutes

Elimination rapide t1/2b=8.87 minutes.

% de la dose retrouvée inchangée au niveau urinaire après 1 heure : 1.05% de la dose totale + 1.38% de métabolite WR 1065.

Clairance totale = 2.17 l/m².

Ces résultats suggèrent que le WR 27-21 sort du compartiment central vasculaire très rapidement puis est déphosphorylé avant d’être incorporé sous forme de WR 1065 au niveau tissulaire. Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques d’élimination, des doses multiples de WR 27-21 seront nécessaires pour obtenir un effet cytoprotecteur vis à vis des cytotoxiques à longue demi vie. Le métabolisme ultérieur du WR 1065 est inconnu.

Indications - Etudes cliniques

* AMM initiale (US Bioscience) exploitée par Schering-Plough : 1995. " Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences notamment infectieuses dues à l’utilisation combinée du cyclophosphamide et du cisplatine chez des patientes atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV) ". Cette AMM repose sur deux abstracts dont l’un a été présenté à l’ASCO 1994 par Glick et Coll. Dans ces deux études pilotées respectivement aux USA et en Europe selon une méthodologie similaire, 121 patientes atteintes d’un cancer ovarien avancé ont reçu 6 cycles de l’association cyclophosphamide (1g/m²) et cisplatine (100mg/m²), correspondant au traitement de référence versus cette même chimiothérapie + amifostine 910 mg/m² en perfusion de 15 minutes juste avant le cyclophosphamide. Dans l’étude européenne, la fréquence d’une neutropénie fébrile nécessitant une antibiothérapie a été de 28% dans le groupe témoin versus 8% dans le groupe amifostine (p = 0,002). L’analyse combinée des deux études suggère que l’amifostine permet de diviser par quatre le nombre de journées d’hospitalisation et d’antibiothérapie. Un des essais montre de plus que l’amifostine permet un meilleur respect du protocole de chimiothérapie sans modification de la durée de survie (médiane d’environ 3 ans).

* Extension d’AMM (décembre 1996) " Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et des traitements contenant du cisplatine quand les doses unitaires de celui-ci sont comprises entre 60 et 120 mg/m², en association à des mesures d’hydratation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales ".

Cette extension d’AMM repose essentiellement sur l’étude de Kemp et Coll. publiée dans Journal of Clinical Oncology (juillet 1996) : phase III randomisée, N=242, protocoles chimiothérapeutiques identiques à l’étude de Glick. Au niveau biologique, on observe une différence significative en termes d’augmentation de créatininémie (p=0,004), de réduction de la clairance de la créatinine de plus de 40% (p=0,001) et de toxicité neurologique (p=0,029) en faveur du bras avec amifostine. De plus, 24% des patients du bras de référence versus 9% du bras amifostine ont dû interrompre leur traitement pour cause de toxicité (p=0,02). Aucune différence n’a été observée en termes de médiane de survie.

Effets indésirables

Peu détaillés dans la littérature. Deux effets majeurs ressortent :

- effet émétogène important qui nécessite une prémédication systématique par la triade BZD-corticoïdes-anti 5HT3 (5 ans ont été nécessaires (1988-1993) pour inclure les patients des deux premières études).

- un risque d’hypotension parfois grave (18% des patients, dont 1,2% pour lesquels il faut interrompre la perfusion) ; ceci impose une surveillance tensionnelle toutes les 5 minutes pendant la perfusion, d’arrêter tout traitement anti-hypertenseur 24 heures avant, un respect strict des modalités d’administration voire l’arrêt de la perfusion en cas de bas débit cérébral et d’une baisse de la pression artérielle systolique supérieure à 20% par rapport à sa valeur basale.

Des cas d’hypocalcémie ont été rapportés exceptionnellement dans la littérature par inhibition de la sécrétion de la PTH ou inhibition de la résorption du calcium osseux.

Modalités d’administration

Le lyophilisat est à reconstituer avec 9,5 ml de NaCl 0,9% et peut se conserver 24 h à +4°C. Le volume final recommandé est 50 ml. L’amifostine est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux ou hépatiques, les enfants et les malades de plus de 70 ans compte-tenu de la pauvreté de l’expérience clinique avec ces populations.

Conclusion

Produit intéressant pour prévenir la néphrotoxicité cumulative du cisplatine. Malheureusement, ses effets indésirables propres et la nécessité d’une surveillance stricte en limitent l’intérêt en pratique clinique. Concernant son effet myéloprotecteur, des études prospectives de phase III comparées ou en association avec les G-CSF ou GM-CSF devraient être conduites afin d’en évaluer plus précisément le rapport bénéfices/risques.

Autres molécules génératrices de fonction thiol

* Thiosulfate de sodium : pour mémoire

Intéressant pour prévenir la néphrotoxicité du cisplatine notamment administré par voie intra-péritonéale à des doses supérieures à 200mg/m². Malheureusement inefficace pour protéger de la neurotoxicité qui est dose-limitante fréquemment.

* Diéthyldithiocarbamate (DDTC) : molécule encore en développement clinique, peu prometteuse. C’est un chélateur, métabolite du disulfiram. Dans un essai de phase I, l’administration de cisplatine (100 mg/m² sur 3 heures) a été suivie d’une injection IV de DDTC (4 g/m² sur 3 heures) débutée 45 minutes après l’injection de cisplatine. D’autres études avec du carboplatine en monothérapie (400 mg/m²) administré avec ou sans DDTC (600 mg/m²) n’ont pas montré d’effet cytoprotecteur notamment au niveau de la lignée plaquettaire. Parallèlement, le DDTC peut induire des flush, une agitation et une élévation des chiffres tensionnels.

Médicaments capteurs de radicaux libres

La toxicité myocardique constitue le facteur limitant de l’utilisation des anthracyclines en clinique. Elle est établie de façon statistique et assez bien connue pour la doxorubicine (550 mg/m²) et ses dérivés comme l’épirubicine (900 mg/m²). On distingue une toxicité aiguë à type de troubles du rythme, généralement réversibles et transitoires, et une toxicité tardive à type d’insuffisance cardiaque congestive (58% des patients présentant une cardiomyopathie décéderont dans un tableau d’insuffisance cardiaque). Les mécanismes en cause sont mal connus. Plusieurs auteurs ont démontré que les anthracyclines génèrent des radicaux libres oxygénés et des ions hydroxyles. Ces dérivés hautement réactifs font, semble-t’il, intervenir une peroxydation des lipides du reticulum sarcoplasmique. La génération d’oxydants semble majorée en présence d’ions fer et la liaison anthracycline-fer peut catalyser la formation d’une plus grande quantité de radicaux oxygénés.

Dexrazoxane (ICRF 187), Cardioxane* (laboratoire Chiron), lyophilisat 500mg.

Coût par administration = 2450 francs.

Mécanisme d’action

Chélateur intracellulaire qui a démontré une activité cytoprotectrice contre l’adriamycine. L’ICRF 187 est un composé bis-dioxopipérazinique de structure proche de l’EDTA qui a été initialement développé chez l’homme comme agent anti-néoplasique. Il agirait comme agent chélateur du fer et diminuerait aussi la formation de radicaux libres oxygénés responsables de la cardiotoxicité.

Pharmacodynamie

Le complexe fer-anthracycline, en présence d’ICRF 187, provoque la formation par hydrolyse d’un dérivé ICRF 198 capable de capter le fer métal lié aux anthracyclines. La protection cellulaire conférée semble (du moins chez l’animal) limitée aux cellules myocardiques et ne permet pas de réduire la toxicité médullaire des anthracyclines ou la fréquence des alopécies.

Pharmacocinétique

A la dose de 500 mg/m² perfusée en 15 minutes en association avec 50 mg/m² d’adriamycine (N=12): t1/2a = 19 min., t1/2b = 2,5 h, Vd = 1,1 l/kg. La clairance urinaire représente 34% de la clairance totale ce qui suggère la nécessité d’une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale.

Indications - Etudes cliniques

" Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à la doxorubicine chez des malades atteints de cancers avancés et/ou métastasés, ayant déjà reçu un traitement comportant une anthracycline ".

L’effet protecteur n’est démontré que pour la doxorubicine bien que dans certaines études des malades aient reçu de l’épirubicine (facteur de conversion retenu = 0,5) ou de la mitoxantrone (facteur de conversion retenu = 3). Le dossier d’évaluation clinique correspondant à cette AMM (1995) est réduit à une étude rétrospective réalisée par Chiron qui a porté sur 74 patients ayant reçu une dose au moins égale à 100 mg/m² de doxorubicine ou équivalent, puis traités secondairement par l’association adriamycine-dexrazoxane. La dose totale cumulée qu’ont reçue ces patients est de l’ordre de 550mg/m² pour environ la moitié d’entre eux, ce qui ne permet nullement de conclure à une amélioration de l’index thérapeutique cardiaque de l’adriamycine associée à ce médicament. Le caractère hétérogène des patients recrutés (essentiellement des patientes présentant un cancer du sein métastatique ou non) ne permet de porter aucun jugement en termes de survie. En revanche, le dexrazoxane semble posséder une toxicité hématologique propre dose-dépendante (64% des patients ont présenté une leucopénie sévère, 26% une thrombopénie sévère et 13% une anémie sévère). S’il est donc à ce jour impossible de répondre à la question : peut-on poursuivre un traitement par anthracyclines chez un patient asymptomatique ayant reçu une dose totale cumulée de 550 mg/m², l’effet cardioprotecteur propre de la molécule (chez les patients naïfs) semble un peu mieux étayé cliniquement. Dans une étude prospective randomisée portant sur 349 patientes naïves de toute anthracycline, présentant un cancer du sein et traitées par FAC 50 (adriamycine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m², 5FU 500 mg/m², J1-J21), 168 d’entre elles ont reçu 500 mg/m² de dexrazoxane IV 30 minutes avant l’injection d’adriamycine. Le risque d’avoir une toxicité cardiaque était 2,5 fois plus élevé dans le groupe contrôle versus groupe traité (p<0,001). Dès 400 mg/m² d’adriamycine le risque de cardiotoxicité était 10 fois plus élevé (p=0,005).La survie sans rechute et la survie globale étaient comparables dans les 2 groupes.

Dans un autre essai randomisé réalisé chez 155 patients présentant un cancer bronchique à petites cellules traités par AVE (adriamycine 50 mg/m², cyclophosphamide 750 mg/m², vincristine 2 mg/m²). 43 d’entre eux ont reçu une dose IV de 500 mg/m² de dexrazoxane 30 minutes avant l’adriamycine. 12% des patients ont présenté un épisode de cardiopathie dans le groupe dexrazoxane versus 29% dans le groupe contrôle (p=0,029). A la dose cumulée de 600 mg/m², la fraction d’éjection ventriculaire gauche des patients traités par dexrazoxane était plus élevée que dans le groupe contrôle sans atteindre une significativité statistique (p=0,09). Parallèlement, les taux de réponse étaient comparables (67% versus 68%). Paradoxalement, le produit a obtenu une AMM à la posologie de 1 g/m² pour une posologie de 50 mg/m² d’adriamycine (J1-J21).

Modalités de reconstitution

Ce produit doit être manipulé avec les mêmes précautions qu’un agent cytotoxique classique. Il est à reconstituer avec de l’EPPI (25 ml) puis à diluer avec une solution de Ringer-lactate (200-500 ml). Il est stable jusqu’à 24 h après reconstitution à +4°C.

Dans l’état actuel des connaissances, le recours au Cardioxane* ne peut être envisagé que chez des malades justifiant une chimiothérapie par doxorubicine de deuxième ligne après échec d’autres protocoles, ce dans le cadre d’essais cliniques de phase III méthodologiquement robustes.

Molécules diverses

Corticoïdes : méthylprednisolone (2g) administrée en cross-over avant le cisplatine, chez 40 patients atteints de cancers vésicaux et traités par MVAC (méthotrexate, vinblastine, adriamycine, cisplatine). Résultats peu probants.

A68828 : analogue du peptide natriurétique atrial administré chez le rat a montré qu’il pouvait avoir un effet néphroprotecteur vis à vis du cisplatine. Le schéma d’administration n’est pas validé, notamment en termes de dose.

Arotinoïd (RO 40-8757), nimodipine, ORG-2726, IL1 sont à des stades précoces de développement.

Conclusion

Les chimioprotecteurs représentent une nouvelle classe de médicaments dont l’association aux chimiothérapies devrait permettre de diminuer la fréquence et la sévérité des effets toxiques. Comme nous l’avons vu, l’agent chimioprotecteur idéal n’existe pas. Toutefois, il est démontré que les agents utilisés en clinique n’exercent aucune action protectrice vis à vis des cellules tumorales. Les deux médicaments qui semblent les plus prometteurs à court terme sont : l’amifostine vis à vis des toxicités rénale et neurologique induites par les sels de platine; le dexrazoxane vis-à-vis de la cardiotoxicité des anthracyclines. Leur développement clinique doit être poursuivi bien que des AMM " de complaisance " leur aient été à ce jour octroyées. Ainsi, l’amifostine pourrait présenter un intérêt en association avec divers cytotoxiques dans la purge de moelle avant greffe en hématologie (effet protecteur sur les cellules souches). Par ailleurs, le dexrazoxane pourrait s’avérer un agent cardioprotecteur particulièrement intéressant en pédiatrie. Des études préliminaires portant sur peu de patients suggèrent que chez des enfants leucémiques lourdement pré-traités par doxorubicine et en rechute, l’adjonction de dexrazoxane à une chimiothérapie de deuxième ligne comportant de l’adriamycine a permis d’atteindre des doses cumulées totales allant jusqu’à 1650 mg/m² sans altération significative de la fonction ventriculaire gauche.

Reconstitution centralisée en isolateur

Jean-Marie Canonge

UPCO Purpan, Toulouse

Objectifs de l’UPCO :

Sécurité des patients, protection des personnels, du médicament et de l’environnement.

L’atteinte de ces objectifs implique : assurance de la qualité, gestion du risque thérapeutique, fonctionnement médico-pharmaceutique intégré.

Activité : 100 préparations /jour dont 60% pour l’hématologie adulte.

Moyens de l’UPCO :

- locaux : 120m2 dans le service d’hématologie

- matériels : isolateur de deuxième génération et logiciel informatique Carcigest*

- humains : 1 PH, 1 attaché, 1 interne, 1 externe, 4 ETP préparateurs/ techniciens, 1 secrétaire.

Description de l’isolateur

Les critères de choix d’un isolateur sont présentés dans le tableau I

Tableau I : Critères de choix d’un isolateur

L’isolateur de l’UPCO est entièrement rigide, sans scaphandre, ne contenant pas de stock de médicaments. Le cycle de stérilisation est rapide : 25 min. à 28°C, dont 12 minutes de contact avec l’acide peracétique (12 ml d’acide peracétique à 5% pour un volume de 400 litres).

L’entretien et la maintenance sont parfaitement définis (voir tableau II) en ce qui concerne le nettoyage (fréquence et produits), la stérilisation générale, les contrôles (contrôle des gants, suivi bactériologique des surfaces), la maintenance (contrat de maintenance avec système de remplacement en cas de panne).

La surveillance médicale du personnel affecté à l’UPCO comporte lors de l’embauche puis tous les 6 mois :

- un examen clinique,

- un bilan sanguin (NFS, plaquettes, réticulocytes, créatinine, TGO, TGP),

- un bilan urinaire : bandelette urinaire (hématurie), culot urinaire. Un dosage analytique des urines est pratiqué tous les 6 mois.

- des tests de génotoxicité : dénombrement des échanges de chromatides soeurs (ECS) (pratiqués en outre 2 mois après embauche).

Le bilan financier après 2 ans de fonctionnement indique une économie de 7 632 flacons soit 1164 kF sur 33 844 flacons manipulés soit 6101 kF ce qui représente 19% d’économie.

Tableau II : Opérations d’entretien effectuées par le personnel

Reconstitution centralisée

sous hotte à flux laminaire vertical

en salle à empoussièrement contrôlé

Véronique Duperrin

Pharmacie, CH Aulnay sous Bois

Généralités

Les anticancéreux ont des effets toxiques locaux et généraux s’ils sont manipulés sans protection par le personnel infirmier. La circulaire du 3/03/87 recommande une protection minimale du personnel manipulant des anticancéreux (port de

gants, charlotte, masque). Une protection maximale peut être apportée par une hotte à flux laminaire vertical. La centralisation de la reconstitution facilite l’instauration d’un système d’assurance qualité et le respect des BPF.

Description de l’unité centralisée

Les locaux et la hotte :

Les surfaces sont totalement lisses afin de faciliter le nettoyage et résistantes aux produits désinfectants. L’encombrement y est minimal (mobilier suspendu, paillasses mobiles). L’empoussièrement est contrôlé en référence aux BPF et norme AFNOR X 44 101.

Le cas " idéal " est de disposer d’une salle en surpression par rapport au sas, d’un accès par sas en dépression par rapport à l’extérieur. Mais le coût est important et la protection semble excessive.

En pratique, on a recours à une salle et un sas en surpression, avec une cascade de surpression entre salle/sas et sas/extérieur (1,5 mm de colonne d’eau de différence entre salle/sas et sas/extérieur), avec un arrêt d’urgence possible de la ventilation. L’air ambiant est pris au niveau d’un caisson de ventilation (+/- climatisation), passe sur un préfiltre puis des filtres HEPA. L’air est pulsé du plafond vers le sol (vitesse du flux : environ 0,45 m/s). Il existe un recyclage partiel. Le circuit de l’air doit apporter un minimum de 20 renouvellements/heure au niveau des locaux. La norme AFNOR X 44 201 donne une classification des postes de sécurité microbiologique en 3 classes (I, II, III). La classe II est divisée en 2 sous-classes A et B et permet la protection du manipulateur, de l’environnement et du produit. La manipulation des anticancéreux fait généralement appel à des hottes de type IIB munie d’un revêtement interne étanche et résistant (inox) et d’une fermeture qui peut être électrique " guillotine ".

Maintenance de l’installation :

* Quotidienne : vérification des surpressions (manomètre) de la hotte, salle/sas, sas/extérieur.

* Tri-hebdomadaire :

- surfaces : géloses Count-Tact (plan de travail sous hotte, paillasses de la salle)

- air : boîte de Pétri ouverte sous flux

* Mensuelle : air :biocollecteur d’air avant et après fabrication (hotte, salle et sas)

* Annuelle effectuée par une société extérieure

- comptage particulaire : hotte, salle et sas

- mesure des vitesses des flux : hotte, caissons de soufflage

- test DOP (étanchéité des filtres absolus de la hotte).

Entretien de l’installation : nettoyage et désinfection.

* Après chaque utilisation des locaux :

- nettoyage et désinfection avec un détergent-désinfectant (ammonium quaternaire +/- glutaraldéhyde) de la hotte (plan de travail et parois) et des paillasses.

- nettoyage (balayage humide) et désinfection avec un détergent-désinfectant des sols.

* Chaque fin de semaine

- nettoyage des murs par balayage humide

- désinfection terminale des murs par pulvérisation (glutaraldéhyde, biguanide en solution hydro-alcoolique ou formol).

Organisation du travail : principales particularités du travail en salle

La formation et l’évaluation du personnel sont très importantes : il faut apprendre à s’habiller, s’adapter aux contraintes des locaux (ne pas ouvrir 2 portes simultanément), apprendre à travailler de façon stérile. En ce qui concerne l’habillage : la blouse et les vêtements sont laissés dans le vestiaire ; pyjama, masque, charlotte et surchaussures sont mis en entrant dans le sas ; casaque stérile et gants stériles en entrant dans la salle.

Cette installation impose un travail en série continue mais permet une souplesse des approvisionnements en matériels et produits. Ces deux caractéristiques la différencient de l’isolateur.

Critères de choix de la structure

* Coût :

- de l’investissement (amortissement annuel)

ex. : isolateur moyen 400 000 F HT

salle 250 à 350000 F HT + hotte 70000 F HT

- du fonctionnement (consommables, temps en personnel : une hotte + salle reviendrait plus cher qu’une bulle ; comparaison effective non réalisée)

* Besoins de l’hôpital : hôpital de jour ou non, organisation des unités de soins.

* Disponibilité en personnel et en surface par rapport à la charge de travail

* Expériences et " idéologie " des pharmaciens chargés du choix.

Ainsi, à Aulnay, où 3500 préparations/ an sont fabriquées (15 préparations/jour en moyenne) pour 200 patients/an répartis dans 8 services de soins, nous avons choisi d’installer une hotte de type IIB dans une salle à empoussièrement contrôlé. Les critères de décision ont été la simplicité de fonctionnement et de maintenance de l’installation offrant également une sécurité maximale (formation et respect des procédures).

Conclusion

Quel que soit le choix de la structure, l’intérêt majeur de la centralisation de la reconstitution des cytostatiques est de pouvoir réaliser des préparations avec l’assurance qualité nécessaire. Un second intérêt est de faciliter l’exercice de la pharmacie clinique en cancérologie. Ces intérêts se situent à différents niveaux :

- pour le patient, qui reçoit des préparations stériles et contrôlées,

- pour le personnel infirmier : protection maximale, gain de temps, informations importantes,

- pour les manipulateurs et l’environnement : protection maximale,

- pour les pharmaciens, il s’agit d’une innovation valorisante (reconnaissance du savoir-faire pharmaceutique) et enrichissante : exercice de la pharmacie clinique (staff de cancérologie, conseils au personnel infirmier et aux patients), augmentation des compétences (bonne connaissance des protocoles de chimiothérapie, de la stabilité des préparations, des modalités et systèmes d’administration. Elle permet une présence renforcée (et appréciée !) auprès des services de soins.

Suivi de la biocontamination des zones à atmosphère contrôlée

Suzanne Sabardine

Pharmacie, CH St Germain en Laye

Introduction

On entend par zone à atmosphère contrôlée une zone où la qualité particulaire et microbiologique de l’air est maîtrisée : salle blanche, isolateur, hotte à flux laminaire...

Il n’existe jusqu’à présent pas ou peu de normes concernant la qualité de l’air des zones à atmosphère contrôlée en fonctionnement. Des méthodes simples de contrôle de la biocontamination de l’air et des surfaces permettent d’effectuer un suivi de la qualité de l’air. Un bilan de la biocontamination sur cinq années a été fait dans l’objectif d’établir des recommandations acceptables et de proposer des mesures d’interventions à appliquer en cas de non conformité.

I - Aspects réglementaires et normatifs

Des normes concernent l’installation et le contrôle des zones à atmosphère contrôlée (tableau I). Ces zones sont généralement destinées à la réalisation de préparations aseptiques et leur maintenance doit être rigoureuse et faire l’objet d’un système d’assurance qualité.

Tableau I : normes et réglementation

Norme CEN en cours d’élaboration : <3500 particules >0,5 m m ; en activité et hors activité

II - Matériels et méthodes

Locaux

Au CH de St Germain en Laye, nous disposons :

- d’une salle blanche de classe 10 000 selon la norme américaine fédéral standard 209E en surpression, avec une hotte à flux laminaire de classe 100, selon la même norme, dont la désinfection se fait par formolisation

- d’un isolateur souple, de classe 100, en surpression, désinfecté à l’acide peracétique.

Mesure de la biocontamination

Techniques :

- sédimentation sur boîte de Petri (air)

- empreinte par gélose Count-Tact (surfaces)

- impaction par collecteur RCS (air)

Lecture : après incubation à 35°C à 24, 48 heures et 6 jours.

Expression des résultats : en nombre de colonies par boîte ou en particules donnant naissance à colonie (PNC)/m3 (gélose RCS).

III - Résultats

Les résultats quantitatifs sont exprimés en fréquence de survenue d’un niveau de contamination :

* en salle blanche : prélèvements par sédimentation, contact et centrifugation,

* en isolateur : prélèvements par sédimentation et contact.

Résultats qualitatifs : les germes les plus souvent retrouvés sont les staphylocoques, corynebactéries, Bacillus, Pseudomonas...

IV - Discussion

Analyse critique des méthodes

exemple de la salle blanche : comparaison de la fréquence de prélèvements positifs (présence d’une colonie ou plus) selon la technique utilisée :

En termes de prélèvements d’air, les résultats sont homogènes. Les prélèvements de surfaces révèlent une contamination inférieure, peut-être liée aux limites de la méthode par empreinte. Par ailleurs, une relation a pu être établie entre une contamination et la survenue d’un accident.

Comparaison salle blanche-isolateur

Le pourcentage de prélèvements positifs est nettement supérieur en salle blanche. La présence humaine en salle blanche semble responsable de ce niveau de contamination supérieur.

Recommandations internes

Le suivi régulier de la biocontamination des zones à atmosphère contrôlée a permis de déterminer des seuils " acceptables " et " non acceptables ". En pratique, 3 seuils ont été déterminés (seuil 0 ou vert correspondant au respect des recommandations internes ; seuil 1 ou orange, premier niveau d’alerte ; seuil 2 ou rouge, deuxième niveau d’alerte) (Tableau II).

Tableau II : Seuils de biocontamination en fonction du type et du lieu de prélèvement.

Conclusion

Les trois méthodes de prélèvement sont corrélables et complémentaires. Les résultats montrent la contamination très faible de l’isolateur par rapport à la salle blanche. Le suivi de la biocontamination a permis de définir trois seuils de contamination avec des procédures d’intervention. Ces prélèvements permettent aussi la sensibilisation du personnel et la réévaluation des procédures.

Systèmes d’administration

Mary-Hélène Choulet

CAMSP, Besançon

Introduction

Ces systèmes d’administration se sont fortement développés ces dernières années en raison de l’essor de la chimiothérapie anticancéreuse ambulatoire.

L’administration de la chimiothérapie anticancéreuse en perfusion continue présente l’intérêt de prolonger le temps d’exposition des cellules cancéreuses aux médicaments cytotoxiques et donc d’augmenter l’efficacité en diminuant la toxicité.

Les cytotoxiques candidats à la perfusion continue sont les produits stables et solubles en solution aqueuse, les produits à demi-vie courte, ceux ayant une activité cellulaire phase-dépendante, ceux nécessitant une activation métabolique pour leur action.

L’intérêt d’une administration continue en ambulatoire est à la fois thérapeutique, social et psychologique, et économique.

L’accès au système vasculaire peut se faire par fistules artérioveineuses, pontages artérioveineux, cathéters tunnelisés ou chambres implantables. Les deux premiers accès vasculaires ont été abandonnés en raison du risque de thrombose. Les cathéters tunnelisés présentent un risque infectieux.

Les chambres implantables ont été conçues aux USA en 1970 et introduites en France en 1982. Elles ont été développées initialement pour le traitement du diabète ou l’utilisation d’anticoagulant au long cours. 15000 sites sont posés par an en France. Leur utilisation en cancérologie date de 1980. Totalement implantées sous la peau, elles simplifient l’accès vasculaire diminuent le risque infectieux et assurent un meilleur confort du patient en ambulatoire. Elles sont constituées de deux parties (le cathéter et le boîtier). Le cathéter peut être en silicone ou en polyuréthanne. Le boîtier est en polysulfone. Il est fermé par un septum en silicone à travers lequel les injections seront réalisées. Le site d’implantation est retenu en fonction de l’indication :

* Relation avec le système cave par les veines céphaliques, jugulaires ou sous-clavières,

* Intra-artériel (artère hépatique) pour le traitement du cancer du foie,

* Intrapéritonéal pour des applications locales.

La complication principale est la thrombose qui nécessite l’utilisation d’un verrou hépariné. La jonction cathéter-boîtier est une zone sensible.

Classification des dispositifs portables de perfusion

Ils peuvent être distingués selon le mécanisme d’administration (systèmes actifs et mécaniques), selon les modalités d’administration, selon la capacité de programmation, selon l’application thérapeutique.

Configuration des pompes portables

Elles comportent un corps de pompe, une tubulure, un dispositif assurant le transfert du liquide. Parmi les pompes à perfusion, on distingue les pompes péristaltiques agissant par écrasement ou par étirement de la tubulure et les pompes à cassette. Pour les pompes péristaltiques, le débit dépend de la vitesse de la pompe et du diamètre de la tubulure. Pour les pompes à cassette, le débit dépend uniquement de la vitesse de la pompe.

Configuration des pousse-seringues

Ils comportent un support de seringue, une seringue qui constitue le réservoir de médicament. Le débit dépend de la vitesse du piston et du diamètre de la seringue. Le sélecteur de seringue permet une programmation en fonction de la marque de la seringue utilisée.

Les diffuseurs portables

Il s’agit de dispositifs à usage unique fonctionnant sans apport d’énergie extérieure et permettant l’administration de médicament à débit fixe continu. Ils sont constitués par une coque rigide qui protège le réservoir à propriété élastique. Le débit dépend de la viscosité du produit et de la température.

Ces dispositifs portables de perfusion peuvent être utilisés dans le traitement de la douleur, selon le concept de Patient Control Analgesia (PCA) utilisé après échec de la voie orale. Il s’agit de l’administration d’un analgésique à l’initiative du patient et en fonction de sa douleur, selon plusieurs modalités : perfusion continue seule, bolus seul ou perfusion continue avec bolus. La dose horaire journalière maximale doit être fixée ainsi que l’intervalle entre deux injections pour éviter les surdosages.

Avantages et inconvénients des différents dispositifs portables de perfusion ambulatoires :

Aspects réglementaires

Une homologation concerne les injecteurs pour chronothérapie et le couple injecteur/ consommables. La norme AFNOR NF S 90252 établit les spécifications, les performances de ces dispositifs et les méthodes d’essai. Elle ne concerne que les dispositifs réutilisables.

Les dispositifs portables de perfusion sont pris en charge dans les indications suivantes : chimiothérapie anticancéreuse, antibiothérapie continue, traitement antiviral et antifongique, traitement de la douleur, traitement vasodilatateur et antiagrégant plaquettaire, traitement des maladies du sang (Tableau II). Cette prise en charge se fait après entente préalable et est révisable tous les ans.

Tableau II : Extrait du TIPS concernant les dispositifs portables de perfusion

Choix d’un dispositif portable :

Il est basé sur :

- des critères techniques : précision, constance des débits, éléments de sécurité, programmation, facilité d’utilisation,

- des critères cliniques : nombre de voies, débit de base, possibilité de bolus,

- des critères économiques.

— — — — — — —

Christophe BURTIN, Président de l’ASSIPHAR, clôture cette deuxième journée en remerciant les conférenciers pour la qualité de leurs interventions. Il remercie également l’ensemble des participants, nombreux et venus de toute la France. Il espère que le succès remporté par cette journée se perpétuera les prochaines années.

Le Président tient à rappeler le principe des journées de l’ASSIPHAR, à savoir l’intervention de "seniors" et d’assistants.

Si des sujets vous tiennent à coeur, n’hésitez pas à contacter le Bureau ou vos correspondants régionaux pour nous transmettre vos idées pour les prochains thèmes à aborder.

Le Président remercie enfin les laboratoires qui ont soutenu l’organisation de cette journée : Rhône Poulenc Rorer pour le déjeuner, Amgen, Asta Médica, Baxter, Boehringer Ingelheim, Pharmacia Upjohn, Produits Roche, Sanofi Hôpital et Servier.

Assemblée Générale

Date : Vendredi 13 juin 1997

Lieu : Amphithéâtre CCI - GH Necker - Enfants Malades - PARIS

Ordres du jour :

- Rapport moral du Président

- Rapport financier par la trésorière

- Renouvellement des 3 sièges à pourvoir.

Présents :

- 80 personnes

- Le bureau : Christophe Burtin (Président), Bénédicte Bastia (Vice-présidente), Isabelle Jobet-Hermelin (Secrétaire), Muriel Aycard (Secrétaire adjointe), Delphine Bourin (Trésorière), Muriel Silvie (Trésorière adjointe).

- Hervé Trout : Président d’honneur

- Catherine Dumartin : Membre fondateur

Le Président présente le RAPPORT MORAL. Il y a deux ans déjà quelques jeunes et moins jeunes déposaient les statuts de l’ASSIPHAR à la Préfecture de Police de Paris. Le Président rappelle les buts de notre association :

* Promotion de la formation

- La première journée sur les dispositifs (marquage CE et matériovigilance) a connu un vif succès. Lors de la deuxième journée, votre présence massive montre l’intérêt d’une telle manifestation. La troisième journée est en préparation et le bureau espère que cet enthousiasme se poursuivra! Le Président rappelle à cette occasion que les frais de déplacement de tous les provinciaux qui en ont fait la demande seront pris en charge.

- Des formations plus ponctuelles ont également été organisées en partenariat avec l’industrie pharmaceutique.

Exemple en 96 : Formation à la conduite de réunion, organisée par les laboratoires SmithKline Beecham.

De nouvelles formations vous sont régulièrement proposées dans notre rubrique " Journées professionnelles ".

* Promotion de l’information professionnelle

- Le bulletin (journal de l’ASSIPHAR) : 4 numéros vous ont déjà été adressés. Le Président remercie le comité de rédaction pour la qualité des articles.

- Présence de l’ASSIPHAR à différents congrès grâce à la mise à disposition gracieuse de stands: APHIF, HOPIPHARM, SNPHPU, JPIP 1996, Journées franco-suisses, 8^e Journées de l’internat (Table ronde: " Quel avenir pour les assistants?").

- Les correspondants régionaux : ils permettent d’assurer une meilleure diffusion de l’information auprès de tous. Ils représentent l’ASSIPHAR lors des congrès des associations de leur région. Le Président souligne l’importance des contacts pour faire connaître notre association. Le Président salue le travail des correspondants régionaux pour dynamiser notre association (78 adhérents à la première Assemblée Générale, 155 adhérents à la deuxième Assemblée Générale).

- Delphine Bourin est présente dans le comité d’organisation des "Journées Internes - Hôpital", organisées par l’association des internes et anciens internes des hôpitaux de Paris.

- Gestion des postes vacants et des candidatures : cette " bourse d’emploi " connaît un vif succès (123 candidats postulants, 119 offres de vacance). Les offres sont surtout des vacations et non des postes d’assistants. Le Président insiste sur le fait que le retour des informations en temps réel est obligatoire.

- Répartition des postes au CNPH 1997: une lettre a été adressée aux 2 principaux Syndicats (SNPHPU, SYNPREFH). Il serait souhaitable de réaliser une enquête nationale sur les flux internes - assistants - PH.

La trésorière présente le RAPPORT FINANCIER arrêté au 12 juin 1997.

Solde créditeur au 07/06/96 : 13 703,98 F

- Crédits : .81 850 francs

- Débits : 43 378,69 francs

- Solde créditeur : 52 175,29 francs

Les dépenses sont représentées par la papeterie, les frais de mailing et les frais de transport.

Les recettes sont représentées par les cotisations et les subventions des laboratoires pharmaceutiques.

Des SICAV ont été achetées pour la somme de 19 948,14 F.

L’ASSIPHAR compte, au jour de l’Assemblée Générale, 155 adhérents.

Le quitus est donné à la trésorière à la majorité absolue.

LES ELECTIONS

Conformément aux statuts de l’association, 2 postes du bureau, tirés au sort parmi les 6, sont à renouveler. Les 2 membres sortants sont Delphine Bourin et Isabelle Jobet - Hermelin. D’autre part, Muriel Aycard démissionne du bureau. Quatre candidatures sont enregistrées : Delphine Bourin (CHI Montfermeil), Isabelle Di Sandro (CH Remiremont), Laurence Pisanté (CHI Montfermeil), Christophe Pitré (CHU Brest).

Seuls les membres à jour de leur cotisation ont droit de vote.

Les résultats sont les suivants :

• 72 votants
• 72 exprimés
• Nuls : 0

• Delphine Bourin : 70
• Isabelle Di Sandro : 41
• Laurence Pisanté : 27
• Christophe Pitré : 69

Le Président félicite les 3 candidats élus et souhaite la bienvenue à Isabelle Di Sandro et à Christophe Pitré au sein du bureau de l’ASSIPHAR.

La nouvelle composition du bureau est donc la suivante :

• Président Bénédicte BASTIA
• Vice-Président Christophe BURTIN
• Secrétaire Muriel SILVIE
• Secrétaire adjointe Isabelle DI SANDRO
• Trésorier Christophe PITRE
• Trésorière adjointe Delphine BOURIN

Cette deuxième Journée a été l’occasion de féliciter les lauréats du CNPH 1997 des types 1 et 3. Le Président, au nom de l’ASSIPHAR, a offert plusieurs livres à Marie-Hélène Sportouch et à Eddine Tehhani.

La soirée

La Journée de formation du 13 juin 1997 a été suivie par un dîner et une soirée. C’était une superbe soirée avec une ambiance chaude, très chaude même malgré la pluie.

Merci également à tous ceux qui ont su profiter de cette occasion pour faire la fête.

Rendez - vous l’année prochaine!

A Vos Agendas...

Cycle de Conférences de Pharmacie Hospitalière - Paris V

Professeur Scherrmann - Professeur Carlier

Tous les aspects de la pharmacie hospitalière pour préparer et réussir votre concours de praticien hospitalier. Le CCPH est une préparation de plus de 20 ans d’expérience.

L’équipe : des pharmaciens hospitaliers dynamiques, pour vous donner les connaissances scientifiques et pratiques, nécessaires à la réussite du concours.

Le cadre : Faculté de Pharmacie de Paris V

Le programme :

* Préparation à la critique d’un dossier scientifique portant sur le médicament, avec " planches " dans les conditions du concours,

* Optimisation des connaissances pharmaceutiques pour maîtriser la pharmacie clinique : commentaire d’ordonnance, révision des classes pharmacologiques...

* Mise en place de cas pratiques dans les domaines de la gestion et organisation hospitalière , des dispositifs médicaux, de la stérilisation centrale...

* Préparation à l’oral avec des outils modernes (magnétoscope...)

Vous êtes pharmacien assistant spécialiste ou généraliste, vous êtes interne, vous voulez vous présenter au concours de type IV ou à la fonction de praticien hospitalier associé ou à la fonction de praticien adjoint contractuel (PAC), contactez :

Richard Causse (CHI Créteil, Tél. 01 45 17 51 42, Fax 01 45 17 51 34) ou secrétariat du Professeur A. Carlier (Faculté de Pharmacie-Paris V, Tél. 01 53 73 95 93, Fax 01 43 29 00 62).

Le cycle de conférences a débuté le 24 octobre et fonctionnera tous les vendredis de 13h45 à 17h45 environ sauf vacances scolaires.

Journées Professionnelles

DERNIERE MINUTE ...

Le séminaire de formation organisé en collaboration avec les laboratoires UPSA, initialement prévu le vendredi 14 novembre 1997 est reporté au Vendredi 5 décembre.

Vous avez reçu un courrier à ce sujet. Pour vous inscrire, merci de nous renvoyer rapidement votre bulletin d’inscription.

Thèmes :

- Le processus qualité dans l’industrie pharmaceutique

- Recherche dans le domaine de la douleur

Lieu : Laboratoires UPSA - 128, rue Danton 92500 RUEIL MALMAISON.

Bulletin de participation à adresser à :

Delphine BOURIN - Sce Pharmacie - C.H.I. - 10, rue du Général Leclerc - 93370 MONTFERMEIL.

L’organisation de ce type de séminaire demande un investissement important du bureau et des industriels. Merci de respecter vos engagements ou de nous avertir le plus tôt possible en cas d’empêchement.

EN PRATIQUE ...

A propos de la " bourse d’emploi "

Les nouvelles fonctions de notre Past-Président l’ont obligé à abandonner la gestion de la " bourse d’emploi ".

Honneur aux filles à nouveau puisque c’est Sophie CARIOU, Assistante à l’hôpital Saint-Antoine à Paris, qui reprend le lourd flambeau.

Vous pouvez la contacter dans le service de Pharmacie de l’hôpital Saint-Antoine - 184, rue du Faubourg Saint-Antoine - 75012 Paris.

Tél. : 01.49.28.21.66. - Fax : 01.49.28.21.42.

Ce changement n’entraîne aucune modification des modalités. Afin de bénéficier de ce "service" ASSIPHAR, il vous faut adresser à Sophie 10 exemplaires d’un CV condensé de 2 pages.

La validité de votre demande sera de 6 mois.

Nous vous rappelons également de nous informer de votre prise de fonction, qu’elle soit ou non liée à votre démarche auprès de l’ASSIPHAR.

LU POUR VOUS ...

Le J.O. du 18 octobre 1997

A l’approche des fêtes de fin d’année, vous allez pouvoir faire des folies : les émoluements nouveaux sont arrivés ! Conformément à l’arrêté du 3 octobre 1997, ils sont fixés à compter du 1/10/97 (montants annuels bruts).

Assistants des Hôpitaux

• Assistants généralistes
  • 1ère et 2ème année 140 691 F
  • 3ème et 4éme année 154 787 F
  • 5ème et 6ème année 168 715 F
• Assistants spécialistes
  • 1ère et 2ème année 184 816 F
  • 3ème et 4éme année 201 257 F
  • 5ème et 6ème année 219 369 F

Vacations (3h30) des Attachés

• Etablissements publics autres que les CHR faisant partie de CHU :
  • Ancien Assistant Spécialiste = 307,12 F
  • Ancien Assistant Généraliste ou Ancien Interne des Hôpitaux = 261,44 F
  • Autres catégories = 231,27 F
• CHR faisant partie de CHU :
  • Ancien Assistant Spécialiste = 369,26 F
  • Ancien Assistant Généraliste ou Ancien Interne des Hôpitaux = 308,48 F
  • Autres catégories = 274,28 F

Praticiens Hospitaliers

Echelon

1. 13 518 035 F
2. 12 496 045 F
3. 11 433 701 F
4. 10 417 774 F
5. 9 385 779 F
6. 8 364 018 F
7. 7 339 931 F
8. 6 315 842 F
9. 5 302 629 F
10. 4 286 415 F
11. 3 275 282 F
12. 2 258 766 F
13. 1 246 715 F

Rubrique Interactive

Voici le courrier que Carine Deweerdt a adressé à Christophe Burtin, le 14 juin 1997.

"Invitation dans les brumes de ce

lendemain de Vendredi 13"

Lors de la deuxième journée de formation de l’ASSIPHAR, réussie et marquante comme il se doit, Vendredi 13 oblige, notre Président a évoqué une question importante : le syndicalisme des Assistants en Pharmacie Hospitalière.

En effet, à ce jour, il y a une rupture de représentativité dans notre "carrière".

Internes, nous étions représentés par des syndicats d’Internes en Pharmacie de la région où nous sévissions. Ces syndicats sont fédérés au sein de la FNSIP, instance motivée et studieuse pour laquelle certains consacrent un long moment de leur internat (on peut d’ailleurs les remercier ...).

PH, nous serons représentés par 2 syndicats, si différents qu’il y en a pour "tous les goûts".

Assistants, vers qui pouvons-nous nous tourner ? Les Internes : a priori non. Les PH : peut-être et même probablement. Certains d’entre-nous s’activent déjà au sein des bureaux respectifs (on peut les remercier aussi ...). Et puis, il y a aussi les syndicats d’Assistants Médecins où certains espèrent encore, sans illusion toutefois, être accueilli, même si d’autres ont déjà laissé tomber.

Enfin, il y a l’éventualité de modifier les statuts de l’ASSIPHAR ...

L’enjeu est grave. Les activistes actuels de l’ASSIPHAR souhaitent-ils s’investir dans une action syndicale ? Peut-on imaginer de constituer un "groupe" mi-associatif mi-syndical où chacun pourra exercer les fonctions de son choix ? Peut-être ...

Quel que soit l’avenir de l’ASSIPHAR, j’invite chacun à soutenir dès aujourd’hui, d’une part, ceux qui nous représentent aux 2 syndicats de PH (qu’ils ne manquent pas de motivation !), et/ou d’autre part, nos représentants locaux, a priori médecins (nul n’est parfait !) : on ne perd rien à contacter nos "congénères" médecins et on gagne souvent à se faire connaître même si ça ne va pas plus loin.

Et puis, dans les brumes de ce lendemain de Vendredi 13, j’invite chacun à réfléchir à l’avenir de l’ASSIPHAR pour ouvrir un débat de fond sur cette question délicate.

Carine Deweerdt

Ex-Assistante,

Ex-correspondante Rhône-Alpes,

Ex-antenne africaine !