Compte - Rendu de la Journée ACOPHRA
Jeudi 24 septembre 1998
Compte
- Rendu de la Journée ACOPHRA
Jeudi 24 septembre 1998
Actualites Therapeutiques
Plan
1. MEDICAMENTS DERIVES
DU SANG ET REGLEMENTATION
Dr COLIN,
laboratoires LFB
Texte non validé par le conférencier
Rappels et historiques:
Directive Européenne de 1989 et Loi de 1993 qui donnent le statut de médicaments aux M.D.S.
Textes récents :
Concernant le plasma et le pool de plasma :
Etapes de sécurités virales
(circulaire 98/231)
Une étape est considérée comme efficace par le comité des spécialités pharmaceutiques si elle réduit de plus de 4 log la charge virale.
Une étape est considérée comme contributive si elle diminue d’au moins 2 log la charge virale.
Procédés d’éliminations (évalués par l’Agence du Médicament).
Virus enveloppés |
Précipitation par l’alcool |
Chromatographie |
Ultrafiltration |
| VIH1 VHB VHC |
+ + + |
+ + + |
++ |
Procédés d’inactivations
| Virus enveloppés | Solvant/Detergent |
PH acide en présence de protéines |
Pasteurisation |
| VIH1 VHB VHC |
++ |
++ |
++ |
Deux étapes de sécurités virales sont recommandées mais non obligatoires. Une seule étape peut être satisfaisante comme la pasteurisation.
En ce qui concerne les virus non enveloppés (VHA, parvovirus B19, Agent de la maladie de creutzfeld-jakob) seule la filtration virale est le procédé d’élimination efficace. Au niveau des procédés d’inactivations, seul le PH acide et la pasteurisation sont efficaces sur VHA.
Mesures spécifiques de LFB :
Donneurs : période d’observation
Plasma : introduction de la PCR pour le parvovirus B 19 et le VHC.
Double étape de sécurité virale avec filtration 15 nm pour facteurs IX-LFB et Hemoleven®.
Délivrance
Circulaire 97/804 : régime de prescription, de délivrance et de prise en charge des facteurs de coagulation.
Circulaire 97/805 : régime de prescription, de délivrance et de prise en charge des MDS.
La 1° circulaire inclut les facteurs de coagulation recombinants à la différence de celle concernant les MDS seuls.
Statuts des MDS :
Deux exceptions :
Gammatétanos en ville :
Le prix est et sera fixé par un arrêté et doit rejoindre le droit commun de remboursement à 65 %.
Prix et agrément aux collectivités : Arrêté du 26 mars 1998 et publié le 5 avril 1998 .
Prix public de 171,30 Frs
Immunoglobulines anti D LFB en ville ?
Médicament n’appartenant pas à la réserve hospitalière mais par dérogation, il suit un circuit hospitalier (sous ATU)
AMM obtenu en avril 1998. L’agrément aux collectivités et le remboursement sont en cours.
Prescription initiale |
Reconduction |
Délivrance |
Prise en charge |
|
| MDS (sauf VIII et IX) |
Médecin hospitalier (hôpital et ETS) |
Médecin hospitalier (hôpital et ETS) |
Pharmacie à usage intérieur et ETS |
100 % |
| F VIII et F IX plasmatiques | Médecin hospitalier (hôpital et ETS) |
Tout médecin |
Pharmacie à usage intérieur et ETS |
100 % |
| F VIII et F IX recombinants | Médecin hospitalier (hôpital et ETS) |
Tout médecin |
Pharmacie à usage intérieur |
100 % |
| F VII recombinant | Médecin hospitalier (hôpital) |
Médecin hospitalier (hôpital) |
Pharmacie à usage intérieur |
100 % |
| Gammatetanos | Tout médecin |
Tout médecin |
Pharmacie à usage intérieur ou pharmacie de ville |
|
| Ig anti D | Tout médecin (+ sage femme) |
Tout médecin |
Pharmacie à usage intérieur et ETS |
Rq : Dans les établissements de santé publique ou privé, les produits sont rétrocédés avec une marge de 15 % auprès du public, sauf si ces produits sont administrés lors de consultations ou soins externes.
Information
Circulaire relative à l’information des malades et des acteurs du système de santé.
4 grandes mesures :
Information systématique à priori des patients
Information systématique (en dehors des cas d’urgences) des " risques " auxquels sont exposés les patients et ceci avant qu’ils reçoivent les MDS.
Information délivrée par le médecin et non par le pharmacien.
Deux types de fiches d’information : une pour les produits sanguins stables et une pour les produits sanguins labiles.
Fiche qui sera remise au patient par le médecin (sans accusé de réception)
Information systématique des professionnels sur l’état des connaissances scientifiques
A l’aide de notes de l’Agence du médicament, de l’A.F.S et de l’ANAES
Information à posteriori en cas de rappel
Rappel de précaution : risque théorique :
Rappel lié à un risque avéré :
Information des prescripteurs :
Informations aux patients :
Renforcement de la traçabilité à long terme
Peu développé dans la circulaire.
Le pharmacien doit :
Etre informé de l’état des connaissances.
Informer le prescripteur du rappel éventuel
Effectuer le rappel y compris chez le patient
Informer le prescripteur des motifs du rappel.
2. ACTUALITES SUR LE
TRAITEMENT MEDICAL DES CANCERS PULMONAIRES ET DIGESTIFS.
Pr V.
TRILLET-LENOIR, C.H Lyon Sud (HCL)
Texte validé par le conférencier
LES CANCERS COLORECTAUX
Ne seront traités que les cancers métastatiques.
On a démontré l’intérêt :
De la chimiothérapie dans les cancers métastatiques par rapport à l’abstention thérapeutique.
De la chimiothérapie précoce c’est à dire lors de la découverte des métastases, sans attendre l’apparition des signes cliniques, avec un gain de survie modeste mais indiscutable pour les patients traités précocement.
Sel de platine, dont le mécanisme d’action (alkylation) est identique aux autres sels de platine comme le cisplatine ou le carboplatine, mais avec un spectre de tolérance meilleur.
Ancienne AMM : traitement des cancers colorectaux métastatiques après échec d’un traitement comportant des fluoropyrimidines en mono chimiothérapie ou en association aux fluoropyrimidines.
130 mg/m² en perfusion IV courte de 2 à 6 h toutes les 3 semaines.
Nouveautés :
De nombreuses études ont montré l’intérêt des associations 5 FU + eloxatine® :
- confirmé en 2° ligne de traitement
- démontré en 1° ligne de traitement à partir d’une étude comparant l’association 5 FU- ac folinique (LV5FU2) avec l’association LV5FU2-oxaliplatine à 85 mg/m² tous les 15 jours. Le taux de réponse partielle (régression tumorale > 50 %) est significativement plus important chez les patients traités par l’oxaliplatine avec une amélioration de la survie médiane des patients ayant reçu LV5FU-oxaliplatine.
Conclusion :
L’oxaliplatine augmente l’efficacité du LV5FU2 avec des effets secondaires acceptables (neuropathie, neutropénie asymptomatique)
=> Nouvelle AMM en 1° ligne métastatique.
Inhibiteur de la topoisomérase I.
AMM : Traitement de 2° ligne du cancer colorectal métastatique à la dose de 350 mg/m² en perfusion de 30 mn toutes les 3 semaines en mono chimiothérapie après échec des autres traitements.
Effets secondaires : diarrhée tardive et neutropénie..
Evolution :
Des études ont été réalisées en associant le Campto® au 5 FU-ac folinique en 1° ou 2° ligne métastatique. Elles ont montré une meilleure tolérance par rapport à la mono chimiothérapie du Campto.
Néanmoins l’agence
du médicament considère qu’il n'y a pas besoin
d'une extension d’AMM vers les associations.
Conclusion :
Pas d’extension d’AMM officielle. Mais nous pouvons recommander cette association Campto-5FU-ac folinique et ceci en 2° ligne métastatique pour le moment.
Pas de nouveautés par rapport à 1997.
LES CANCERS du PANCREAS
GEMZAR® (Gemcitabine)
Rappels :
Antimétabolite dont le mécanisme d’action est proche de celui de la cytosine arabinoside.
Evolution :
Des études ont prouvé un bénéfice de la gemcitabine à la dose de 1 g/m²/semaine en 30 mn chez des patients ayant progressé sous une chimiothérapie à base de 5 FU.
Etude qui comparait la gemcitabine (1 g/m²/semaine) à une administration hebdomadaire de 5FU.
Les critères retenus sont des critères de bénéfice clinique qui décrivent pour les patients traités par la gemcitabine :
- Diminution de plus de 50 % de la douleur (diminution de la consommation d’antalgiques)
- Amélioration de l’indice de performance (Karnofsky) de plus de 20 points
- Prise de poids avec récupération très nette de l’état général
Mais ceci sans régression de la tumeur au scanner, ce qui explique le retard de l’obtention de l’AMM en Europe.
Gemcitabine versus 5FU en 1° ligne :
Conclusion :
AMM finalement obtenue dans le traitement des cancers du pancréas localement avancés ou métastatiques
LES CANCERS PULMONAIRES
Apparition de nombreuses molécules nouvelles mais leur positionnement par rapport aux médicaments conventionnels reste difficile.
La chimiothérapie peut être utilisée pour les cancers pulmonaires non à petites cellules dans les situations suivantes :
Rappels des combinaisons classiques :
Cisplatine + vindésine
Cisplatine + vinblastine
Cisplatine + etoposide
Cisplatine + navelbine
Cisplatine + mitomycine+vinblastine
Cisplatine + ifosfamide+mitomycine
En phase métastatique avec ces combinaisons il y a 20 à 30% de réponses avec une médiane de survie de 22 semaines.
Nouvelles molécules étudiées en associations avec des sels de platine : (Essais de phase II)
Taux de réponse |
||
Paclitaxel |
Cisplatine ou carboplatine |
45-50% |
Docetaxel |
Cisplatine |
45-50% |
Gemcitabine |
Cisplatine |
45% |
Essais de phase III comparatifs :
Par contre le Gemzar® en monothérapie est bien toléré comme dans le cancer du pancréas, ce qui suggère son utilisation en 1° ou 2° ligne de traitement, chez des patients dont la fonction rénale ne permet pas l’utilisation du cisplatine.
Essais peu convaincant du fait du caractère discutable du traitement.
Taux de survie supérieur avec l’association Taxol® et sel de platine mais le Taxol® seul n’a jamais été le traitement de référence du cancer pulmonaire non à petites cellules.
=> Essais de phase III réalisés par les Anglo-saxons avec des bras de références non adaptés
Avenir :
AMM prochaine pour le Taxol® (Paclitaxel) en association avec le cisplatine en 1° ligne de traitement métastatique des cancers pulmonaires non à petites cellules, même s’il n’existe pas de démonstration formelle de l’efficacité de ces nouvelles molécules en adjonction avec le cisplatine.
CONCLUSION :
Dans les cancers digestifs, les nouvelles molécules apportent un véritable gain de survie et doivent donc être utilisées de préférence aux traitements plus anciens.
Dans les cancers pulmonaires, il faut attendre d’autres études pour envisager l’efficacité des nouvelles molécules.
3. ACTUALITES DANS LE TRAITEMENT MEDICAL DES
CANCERS DU SEIN ET DE L’OVAIRE.
Dr J.P. GUASTALLA,
Centre Léon Bérard – LYON
Texte validé par le conférencier
CANCER DU SEIN
LES TRAITEMENTS ADJUVANTS
1 – (CMF : cyclophosphamide+méthotrexate+5 FU versus FAC : cyclophosphamide+adriamycine+5 FU) +/- hormonothérapie.
Méta-analyse publiée en 1998, qui permet une mise au point sur le traitement adjuvant des cancers du sein de bon pronostic, c’est à dire avec des ganglions axillaires négatifs.
Etude sur 4400 patientes divisées en deux groupes :
- Patientes de bon pronostic ou à faible risque : tumeur de petite taille, récepteurs hormonaux positifs Þ sans traitement
- Patientes de pronostic plus grave, à haut risque de récidive : tumeur >2 cm ou récepteurs hormonaux négatifs Þ Chimiothérapie + hormonothérapie versus chimiothérapie seule. Avec 2 types de chimiothérapie: CMFou FAC.
D’après les résultats, FAC est légèrement supérieur en terme de survie par rapport au CMF avec une différence significative, mais le bénéfice est modeste puisque à 5 ans on observe 84 % de survivantes avec le CMF contre 86 % avec le FAC.
Sont comparés aussi dans cette étude les patientes qui recevaient une chimiothérapie + hormonothérapie (Tamoxifène) à celles ne recevant qu’une chimiothérapie. Une amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale est montrée pour les patientes qui reçoivent du tamoxifène et ceci essentiellement chez des patientes ayant des récepteurs hormonaux positifs.
Conclusion : La chimiothérapie adjuvante des cancers du sein améliore la survie.
Les chimiothérapies contenant une anthracycline seraient supérieures par rapport à celles qui n’en contiennent pas.
L’association chimiothérapie et hormonothérapie augmente la survie des patientes ayant des récepteurs positifs.
2 - Doxorubicine + cyclophosphamide versus doxorubicine + cyclophosphamide suivi de Taxol®.
En phase métastatique l’efficacité des taxanes est prouvée.
En phase adjuvante, une première étude a été publiée en 1998, qui compare 3 doses différentes d'adriamycine:
Doxorubicine (60 mg/m²) + Cyclophosphamide (600 mg/m²) en 4 cures ou
Doxorubicine (75 mg/m²) + Cyclophosphamide (600 mg/m²) en 4 cures ou
Doxorubicine (90 mg/m²) + Cyclophosphamide (600 mg/m²) en 4 cures
Suivis ou non par du Taxol®.
Résultats :
Il n’existe aucune différence en terme de survie sans rechute et de survie globale avec les trois doses différentes d’anthracyclines : une augmentation de posologie n’entraîne pas d’amélioration et donc la dose de 60 mg/m² doit rester la dose standard.
Par contre une différence significative apparaît en terme de survie sans récidive et de survie globale chez les patientes ayant reçu du taxol® par rapport à celles qui n’en ont pas reçu et ceci sans que le nombre de cure de chimiothérapie influence les résultats.
Conclusion : Le Taxol®, dans cette étude, améliore la survie des patientes en phase adjuvante des cancers du sein.
3 - FEC 50 versus FEC 100
Cyclophosphamide + 5 FU + epirubicine à la dose de 50 ou 100 mg/m² (FEC 50 ou FEC 100).
Résultats :
Il existe une différence significative en terme de survie sans récidive et de survie globale avec le FEC 100 par rapport au FEC 50.
Conclusion : La posologie optimale de l’epirubicine semble être de 100 mg/m², en association avec le 5 FU et le cyclophosphamide dans la phase adjuvante.
4 - Chimiothérapie intensive avec greffe de cellules souches en situation adjuvante.
A - Etude hollandaise chez des patientes ayant un cancer du sein relativement avancé avec des ganglions axillaires cliniquement positifs et traitées par 3 cures de FEC puis randomisation en 2 groupes :
- 4 cures de FEC ou
- 4 cures de FEC + chimiothérapie intensive.
Résultats : aucun bénéfice prouvé de la chimiothérapie intensive
B - Etude américaine qui concerne des patientes de mauvais pronostic et qui sont randomisées en 2 groupes :
- 8 cures de FAC ou
- 8 cures de FAC + 2 chimiothérapies intensives
Résultats : Aucune différence en terme de survie sans récidive et de survie globale avec même une survie moins bonne pour les patientes ayant reçu les chimiothérapies intensives.
5 - Etude PEGASE 01 : Etude française en cours
4 cures de chimiothérapies adjuvantes versus 4 cures de chimiothérapies adjuvantes + 1 cure de chimiothérapie intensive avec greffe de cellules souches.
6 - Intérêt des bisphophonates en traitement adjuvant :
Le clodronate à la dose de 1600 mg per os tous les jours pendant 2 ans, contre placebo entraîne une diminution de l’incidence des métastases osseuses et des métastases viscérales (pulmonaires, hépatiques, ganglionnaires..).
Hypothèse : Les bisphophonates en réduisant l’apparition des métastases osseuses entraîneraient une diminution de sécrétion par les métastases osseuses de certaines cytokines qui sont elles mêmes des facteurs de croissances qui pourraient stimuler les métastases viscérales.
CHIMIOPREVENTION :
Etude tamoxifene 20 mg/j versus placebo pendant 5 ans chez 13388 femmes pré ou post ménopausées qui présentaient un risque important de développer un cancer du sein (antécédents de pathologie mammaire, antécédents familiaux ou âge avancé > 60 ans).
Etude raloxifene versus placebo chez des femmes ménopausées, objectif de l'étude: diminuer les risques d’ostéoporose.
Résultats :
Avec le tamoxiféne on observe :
- Réduction d’apparition des cancers du sein invasifs et des cancers du sein in situ.
- Augmentation des accidents thromboemboliques (embolie pulmonaire)
- Augmentation des accidents cardiovasculaires.
- Augmentation de l’apparition des cancers de l’endomètre
Rq : les patientes ayant présentées un cancer du sein sous placebo ont plus souvent des tumeurs de petites tailles, avec des récepteurs positifs, moins souvent un envahissement ganglionnaire par rapport aux patientes ayant présentées un cancer du sein sous tamoxifene.
Donc le tamoxifene diminue le risque d’apparition des cancers du sein, cette réduction semble porter surtout sur des cancers de bon pronostic.
Avec le raloxifene :
- Réduction de l’apparition des cancers du sein.
- Réduction des cancers de l’utérus
- Diminution des fractures osseuses.
CANCER DE L’OVAIRE AVANCE
Taxol® + cisplatine versus cyclophosphamide + cisplatine
Etude Euro-canadienne sur 800 et 400 patientes :
Amélioration de la survie médiane globale chez les patientes recevant du taxol®.
Donc actuellement le traitement de première ligne des cancers de l’ovaire avancé doit comporter :
Þ Taxol® + sel de platine.
Quel platine utilisé ?
Le cisplatine entraîne des polynévrites très sévères et très handicapantes alors que le carboplatine est moins toxique au niveau rénal et neurologique mais sa toxicité hématologique est importante.
Etude clinique cisplatine + taxol® /carboplatine + taxol®
- Aucune différence significative de la durée globale de survie ou de la durée de survie sans récidive
- Meilleure tolérance avec le carboplatine.
- Coût plus élevé du carboplatine.
Oxaliplatine (ELOXATINE®)
Paclitaxel (175 mg/m² en perfusion de 3 H toutes les 3 semaines) versus oxaliplatine (130 mg/m² toutes les 3 semaines) en 2° ligne :
- Taux de réponse similaire (16 et 17 %), survie globale identique : pas de différence significative.
- Diminution de la toxicité hématologique avec l’oxaliplatine et toxicité neurologique équivalente à celle du Taxol®
Donc l’oxaliplatine est une molécule tout à fait intéressante en terme de taux de réponse et de tolérance dans le traitement de 2° ligne des cancers de l’ovaire avancé.
CANCER DU COL DE L’UTERUS AVANCE
Cancer très résistant à la chimiothérapie.
En phase néo-adjuvante (avant l’opération ou avant les rayons) la chimiothérapie ne présente aucun intérêt et est même néfaste pour les patientes.
En phase avancée, une étude réalisée avec trois bras différents, évalue l’avantage de la chimiothérapie simultanément à la radiothérapie (avec trois doses identiques de rayons)
Bras témoin : hydroxyurée per os 2 fois par semaine
Bras A : Cisplatine 40 mg/m²/semaine
Bras B : Cisplatine (50 mg/m² à J1 et J29) + 5FU en perfusion continue de J1 à J16+ hydroxyurée
Résultats :
Cisplatine + radiothérapie : Augmentation significativede la survie
Cisplatine + radiothérapie / cisplatine + 5FU + hydroxyurée + radiothérapie: pas de différence significative en terme de survie mais une moins bonne tolérance est observée dans le bras B.
Conclusion : La chimiothérapie (à base de platine) pendant la radiothérapie, améliore la survie des patientes et le traitement standard des formes avancées du cancer du col de l’utérus est Cisplatine (40 mg/m²/ s) + rayons.
4. PERSPECTIVES THERAPEUTIQUE DES
STREPTOGRAMINES
Dr PASQUIER,
laboratoires Rhône Poulenc Rorer.
Texte non validé par le conférencier
Spectre des streptogramines : les COCCI gram +
Responsables :
Pneumopathies nosocomiales
Pneumopathies communautaires sévères hospitalisées
Infections bacteriémiques ou hématogénes
Infections ostéoarticulaires.
Résistances et épidémiologie
S.A.M.R (Staphyloccoque aureus résistant à la méticilline)
En France si l’on considère
- tous les isolats dans les hôpitaux, le ratio SAMR/SA = 30 – 35 % (entre 1993 et 1996).
- les infections nosocomiales, le ratio SAMR/SA = 50 à 60%
=> la résistance du Staphyloccoque aureus à la méticilline est donc véritablement un problème en France.
Entérocoque : Résistance aux glycopeptides
En France, ce n’est pas encore un véritable problème contrairement aux Etats-Unis :
0.2 % de E.faecium résistants / total des Entéroccoques (en 1993)
7.5 % de E. faecium résistants / total des E faecium
Entérocoques Vanco R = 0.2-0.5 %
Entérocoques Genta R = 15-18 %
=> Prévalence importante pour les souches de portage.
=> Incidence très faible dans les infections (pas d’épidémies)
Pneumoccoque : (En 1997)
- Augmentation de la résistance à la pénicilline tous sites confondus :
=> 48 % de résistance dont 60% des souches sont hautement résistantes à la pénicilline G (CMI ³ 2 mg/l).
- Evolution de la résistance aux macrolides qui est passée de 25 % à 53 %.
Nouvelles thérapeutiques
Nouveaux glycopeptides.
Nouvelles fluoroquinolones.
Kétolides (Supers Macrolides)
Penenes, carbapenenes.
Streptogramines : IV (Synercid®) ou per os (Pyostacine®).
Les Streptogramines
Pyostacine® : pristinamycine : Per os – 250 et 500 mg – commercialisée depuis 1972 en France.
Synercid® : quinupristine – dalfopristine : I.V lente – Non commercialisé – en cours de développement.
Mécanisme d’action :
Double avec deux composants actifs qui agissent en synergie :
S.A (ou P1) se fixe sur les ribosomes qui se déforment, ce qui permet une meilleure fixation du deuxième composant S.B (ou P2) et donc entraîne une inhibition irréversible de la synthèse protéique bactérienne.
Spectre :
S.A.M.R et Staph. Aureus.Méticilline S
Staph. Coagulase négative
Entérococcus faecium
Streptocoques, pneumocoques…
Mécanismes de résistance : MLSB : multi résistances aux macrolides, lincosamides, streptogramines.
Modification de la cible donc du ribosome (le plus fréquent)
Production d’enzymes inactivant (rare)
Mécanisme d’efflux actif (très rare)
Indications :
O.R.L, stomatologie, broncho-pulmonaires, génitales, cutanées, osseuses et articulaires.
5. Lovenox dans l'angor
instable
Dr A. PELLERIN. Laboratoires Rhône Poulenc Rorer.
Texte non validé par le conférencier
Définition de l'angor
Douleur thoracique provoquée par l'ischémie du myocarde liée à un apport insuffisant en oxygène par rapport aux besoins dans l'effort (angor stable) ou à la réduction brutale de l'apport en oxygène au myocarde par rupture d'une plaque d'athérosclérose dans une artère coronaire (syndrome coronarien aigu : infarctus du myocarde et angor instable).
L'angor instable est un syndrome de menace d'infarctus du myocarde (on parle de "pré-infarctus du myocarde"
Evénement initial : rupture de plaque provoquant un contact sang - endothélium induisant la formation d'un thrombus plus ou moins extensif, non occlusif dans l'angor instable. En cas d'occlusion, il y a nécrose du myocarde ( situation de l'infarctus du myocarde).
Epidémiologie
Accidents cardiovasculaires en France : 1/3 d'infarctus du myocarde (IDM)
2/3 d'angor instable
Prise en charge de l'angor instable
Diagnostic ou suspicion : Hospitalisation en unités de soins intensifs.
Traitement médicamenteux ayant pour but d'empêcher l'extension de la thrombose et de préserver le myocarde :
Coronarographie +/- revascularisation (comme une angioplastie avec éventuellement pose d'un stent).
Commentaires
Traitement anti-thrombotique classique avant l'utilisation des HBPM : Aspirine 100 à 325 mg/j en association avec héparine non fractionnée (dose adaptée au TCA en perfusion continue).
Les thrombolytiques, utilisés dans l'IDM ne sont pas indiqués dans l'angor instable en raison d'un mauvais rapport bénéfices/risques.(risques hémorragiques).
L'utilisation d'héparine standard et d'aspirine n'est pas très satisfaisante. Les récidives d'angor et d'infarctus du myocarde sont fréquentes.
Avantages potentiels du Lovenox sur l'héparine non fractionnée (HNF)
Grâce à ces propriétés pharmacologiques un peu différentes de l'héparine standard, l'équilibre de la coagulation est rapidement atteint, l'effet biologique est prévisible et stable. Par conséquent, contrairement à l'héparine non fractionnée, il n'est pas nécessaire de faire un contrôle biologique (activité Xa) pour obtenir une efficacité thérapeutique.
Essais cliniques
ESSENCE publiée en juillet 1997
Objectif : Démontrer la supériorité de Lovenox en SC sur l'héparine standard en IV sur la réduction de l'incidence des événements ischémiques critiques à la phase aiguë de l'angor instable et évaluer la tolérance.
Schéma de l'essai :
Etude multicentrique internationale randomisée et contrôlée par double placebo, incluant 3171 patients répartis sur 176 centres. On a distingué 2 groupe : - groupe A recevant du Lovenox SC 1 mg/Kg/12h
- groupe B avec HNF, un bolus 5000UI suivi d'une perfusion continue.
A J14 ( 2 semaines après le début du traitement), le critère principal de jugement était triple : Þ le patient est-il décédé ?
=> récidive d'angor ?
=> survenue d'un IDM ?
Sur ce critère principal, à J14, Lovenox s'est révélé significativement supérieur à l'héparine standard avec une réduction du risque relatif de 16.2% (soit 32 événements évités sur 1000 patients traités).
Ce bénéfice mesuré à J 30 était identique
On a vérifié que le surcroît d'efficacité n'allait pas de paire avec une augmentation du risque hémorragique.
Lovenox |
HNF |
p |
|
| Hémorragies majeures | 6.5% |
7% |
N.S |
| Saignements mineurs | 11.9% |
7.2% |
< 0.001 |
L'augmentation des hémorragies mineures est liée à l'apparition d'ecchymoses plus fréquentes avec Lovenox, en raison des 2 injections journalières.
Autres essais
- Etude FRIC, réalisée en ouvert à des doses de HBPM un peu plus élevées que dans l'essai ESSENCE.
- Etude comparative : Fragmine (daltéparine) versus placebo pendant 6 jours. Les 2 groupes reçoivent en parallèle de l'aspirine.
La daltéparine est administrée à la dose de 120 UI/Kg, 2 fois par jour en sous cutané.
HNF |
daltéparine |
p |
||||
| Décès +
IDM+ récidives d'angor |
7.8 |
9.3 |
0.42 |
|||
| Revascularisation | 5.8 |
5.2 |
0.48 |
|||
A J6, on observe une réactivation du processus thrombotique à l'arrêt du traitement. Les résultats obtenus s'expliqueraient par le fait que la daltéparine est une HBPM proche de l'héparine non fractionnée en terme de poids moléculaire.
Cette étude montre que les HBPM ne sont pas identiques, ni sur le plan pharmacologique, ni sur le plan des résultats cliniques.
- Etude ESSENCE : suivi à 1 an.
Objectif : Vérifier la persistance du bénéfice de Lovenox sur HNF après 1 an de suivi.
Les données ont été recueillies chez 2992 personnes (soit 94.4%) des patients initialement inclus dans l'essai.
Les résultats montrent que le bénéfice est maintenu 12 mois après les 4 jours de traitement par Lovenox.
- Etude TIMI 11B
Objectif : Modifier légèrement le protocole en phase aiguë et poursuivre le traitement quelques jours ou quelques semaines pour voir si on modifie la survenue des événements.
Ainsi, ce protocole énonce la prise d'un bolus de Lovenox et un traitement poursuivit 6 semaines après la phase aiguë.
Le critère de jugement principal : décès, IDM, revascularisation, récidive d'angor ayant nécessité une revascularisation en urgence.
La tolérance est jugée sur les éventuelles hémorragies survenant au cours du traitement.
La conclusion est identique à celle de l'étude ESSENCE, à savoir une réduction très significative de 15% des événements par rapport à l'héparine standard.
Conclusion
Lovenox permet aujourd'hui, à travers son extension d'indication (depuis le 9 Septembre 1997), une nouvelle prise en charge de l'angor instable.
C'est la première HBPM indiquée dans le " traitement de la phase aiguë de l'angor instable et de l'IDM sans onde Q en association avec l'aspirine ".
C'est la seule HBPM ayant prouvé sa supériorité sur l'HNF.
6. Anesthésie intra
veineuse à objectif de concentration (AIVOC) avec le dispositif
Diprifusor TCI
Dr COGNET.
Laboratoires Zeneca
La modalité d'administration la plus ancienne est le bolus IV itératifs.
Il permet d'obtenir des concentrations efficaces mais risque de générer des pics plasmatiques (atteinte du seuil toxique) et des vallées (concentration inefficace). De plus, l'administration d'un bolus en fin d'intervention peut induire un retard de réveil.
L'administration de bolus n'est donc pas adaptée à la réalité de l'anesthésie.
L'utilisation de pompes et de pousses seringue a permis l'administration d' agents anesthésiques à débit constant.
Néanmoins, l'obtention d'une concentration stable exige un délai de l'ordre de 4 à 5 demi-vie. La nécessité d'avoir un plateau précoce impose l'administration d'un bolus initial en IV suivit de perfusions séquentielles variables en fonction du temps opératoire.
Ce schéma de perfusion permet d'obtenir une concentration stable, mais si survient un incident per opératoire nécessitant une interruption ou un bolus supplémentaire, l'anesthésiste n'a plus moyen de savoir exactement à quel niveau de concentration il se situe.
D'où l'orientation des recherches vers un système permettant d'obtenir des concentrations stables et l'apparition de :
L'Anesthésie Intra Veineuse à Objectif de Concentration (AIVOC).
Pour développer ce système 2 préalables sont nécessaires :
A. Pharmacocinétique
Le site d'action d'un anesthésique est le cerveau. La concentration au niveau du tissu cible est différée par rapport à la concentration plasmatique, ce décalage correspond au passage de la barrière hémato encéphalique.
Lors d'une administration en perfusion continue ce délai est moins important.
Le temps de demi décroissance est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de 50% à l'arrêt de la perfusion.
Ce temps varie avec la durée de perfusion, plus la perfusion est longue plus le temps de décroissance est élevé.
Ce paramètre pharmacocinétique a peu d'applications cliniques contrairement au temps de décroissance définit comme le temps nécessaire pour que la concentration de l'agent anesthésique diminue, depuis l'injection jusqu'à l'ouverture des yeux.
Ce paramètre est intégré dans le dispositif AIVOC et donne une estimation du temps de réveil pour un patient donné.
B. Pharmacodynamie
Il est faut déterminer les concentrations plasmatiques nécessaires à des instants donnés. Exemple du Diprivan :
Pour réaliser cette AIVOC, il faut posséder
- un logiciel
- deux algorithmes
- un dispositif de perfusion.
Le dispositif Diprifusor TCI est le premier dispositif qui a obtenu le marquage CE. Il est dédié à l'administration de Diprivan en mode AIVOC et est réservé à l'induction et l'entretien de l'anesthésie chez l'adulte et l'enfant de plus de 15 ans.
En pratique, l'anesthésiste sélectionne une concentration plasmatique qui est transformée, grâce à l'algorithme, en débit de perfusion.
Il existe un système de sécurité (rétro contrôle) : un second algorithme vérifie, à partir du débit de perfusion, si la concentration est cohérente avec celle programmée.
Ce dispositif fonctionne avec des seringues pré-remplies de Diprivan.
Les seringues ont une pastille de reconnaissance qui émet un signal électromagnétique reconnu par une antenne de détection située au niveau du dispositif.
Utilisation
3 paramètres à saisir : âge, poids, concentration cible plasmatique
Dispositif maniable
Compensation automatique après interruption de l'administration.
Système sécurisant :
- Reconnaissance automatique de la seringue pré remplie de Diprivan.
- Historique de l'anesthésique visualisé en continu et prédiction du délai de réveil.
- 2 algorithmes fonctionnent en parallèle : l'un transforme la concentration plasmatique sélectionnée en débit de perfusion, l'autre calcule le débit de perfusion à partir de la concentration sanguine ® si la différence entre les deux atteint les 20%, mise en route d'un signal d'alarme et blocage du système.
7. Actualités dans le
traitement de l'épilepsie
Dr GAREL. CHU de
Grenoble.
Les études épidémiologiques montrent que l'Epilepsie est une des fréquentes maladies neurologiques touchant 0.5 à 1 % de la population.
Pendant longtemps l'arsenal thérapeutique a été réduit. Nous ne disposions que du phénobarbital, sous ses différentes formes, des hydantoïnes, médicaments dit actifs sur toutes les formes d'épilepsie sauf les absences pour lesquelles nous disposions de l'éthosuximide. Cependant tous ces produits ont des effets indésirables importants.
L'apparition sur le marché en 1961 de la carbamazépine (Tégrétol) et en 1963 du valproate de sodium (Depakine) a amené une importante amélioration de la prise en charge des épilepsies.
Le tégrétol est surtout utilisé dans les épilepsies partielles (où la décharge paroxystique intéresse initialement un secteur limité des structures corticales) alors que le dépakine, efficace dans tous les types d'épilepsie, est surtout utilisée dans toutes les formes d'épilepsie généralisée y compris les absences (Epilepsie généralisée = décharge paroxystique intéressant simultanément la totalité du cortex cérébral).
En même temps nos habitudes de prescription se sont modifiées en abandonnant la polythérapie pour une monothérapie à dose plus élevée.
Le tégrétol et la dépakine sont donc devenus les antiépileptiques (AE) majeurs de première intention.
Les benzodiazépines ne sont utilisées qu'en traitement d'appoint ou en urgence par voie veineuse, pour le traitement des états de mal.
En général sur une épilepsie nouvellement diagnostiquée le tégrétol ou la dépakine permettent d'obtenir dans 70 à 80% des cas la disparition des crises. En cas d'échec, il faut vérifier que le médicament utilisé était bien adapté au syndrome épileptique présenté, s'assurer de la compliance du patient et vérifier que la dose maximale tolérée a été utilisée avant d'entreprendre soit une nouvelle monothérapie soit d'associer un deuxième antiépileptique.
Les nouveaux antiépileptiques sont utilisés en seconde intention du fait de leur bonne tolérance. Pour la plupart l'AMM n'a été donnée que pour une utilisation additionnelle.
Seuls le Sabril et le Lamictal peuvent dans certaines conditions être utilisés en monothérapie.(cf tableau)
Cependant cette prescription des nouveaux AE doit se faire de façon rationnelle adaptée au type d'épilepsie présentée par le patient.
La crise d'épilepsie peut être secondaire à une perturbation de plusieurs mécanismes :
- soit déficience des mécanismes inhibiteurs gabaergiques
- soit activation des mécanismes excitateurs (glutamate, aspartate…).
Parmi les nouveaux AE, certains agissent spécifiquement sur le métabolisme du GABA (Sabril, Tiagabine, Neurontin). Cette déficience du mécanisme gabaergique est surtout retrouvée dans les épilepsies partielles d'où l'utilisation de ces produits uniquement dans les épilepsies partielles.
Ces nouveaux AE (sauf le felfamate ) peuvent être associés aux AE classiques sans modifications des doses.
Cependant des précautions d'utilisation sont à prendre lors de l'association Lamictal + Dépakine, malgré la bonne efficacité de cette association.
L'introduction de ces nouveaux AE doit se faire de façon très progressive pour éviter les intolérances, si bien que leur efficacité ne peut être évaluée avant plusieurs semaines.
Cependant ces nouveaux AE sont bien tolérés, et ils ne nécessitent ni surveillance biologique ni dosage plasmatique.
Seul le felbamate - à usage limité - impose une surveillance clinique et biologique très stricte.
Ces nouveaux AE réduisent la fréquence des crises, mais la disparition complète des crises est exceptionnelle ( 5%).
Ils sont surtout actifs dans les crises partielles. Seul le Lamictal est efficace dans l'épilepsie généralisée.
Reste un problème important : les nouveaux AE (sauf le Sabril dans les spasmes et le Lamictal dans l'épilepsie généralisée ) ne peuvent être utilisés chez l'enfant avant 12 ans.
Enfin il faut rappeler que les AE peuvent parfois aggraver une épilepsie
- aggravation de l'état général du patient lié aux effets secondaires des AE
- aggravation de l'épilepsie par surdosage aigu ou chronique
- par un phénomène de tolérance ( habituation )
- par effet pharmacodynamique surtout rencontré dans les épilepsies généralisées qui peuvent être aggravées par le Tégrétol, la Phénytoïne et tous les gabaergiques.
Certaines formes d'épilepsie - comme les myoclonies - sont presque toujours aggravées par le Tégrétol, la Phénytoïne ou le Sabril par exemple.
Enfin, il faut rappeler le problème du coût du traitement (cf tableau).
Les nouveaux AE sont onéreux, et l'épilepsie ne faisant pas partie des 30 affections donnant droit au remboursement à 100 %, cela peut présenter une gêne à leur utilisation.
8. Traitement et prise
en charge de la sclérose en plaque (SEP)
Dr GRIMAUD.
Hôpital de l'Antiquaille - Lyon.
Définition
Maladie inflammatoire du système nerveux central.
L'inflammation est mise en évidence de façon directe par examen cytochimique du LCR ( augmentation des lymphocytes, des plasmocytes) et par immunoélectrophorèse (synthèse intrathécale d'immunoglobulines).
L'IRM (diagnostic indirect) permet de localiser les foyers inflammatoires (plaques disséminées dans la substance blanche).
Epidémiologie
L'incidence est de 1 % soit plus de 50000 personnes en France et 350000 en Europe.
Cette maladie touche le sujet jeune, entre 20 et 40 ans et devient progressivement très invalidante :
Evolution
L'évolution de la SEP s'effectue en 2 temps. La première phase dite "rémittente" évolue par poussées. Les divers symptômes (sensitifs, moteurs…) apparaissent et régressent. Les poussées peuvent laisser des séquelles de plus en plus invalidantes.
L'évolution se fait dans un deuxième temps vers des formes chroniques pour lesquelles nous disposons que de médicaments hors AMM.
Les médicaments commercialisés à usage quotidien agissent sur les formes rémittentes.
Evaluation
L'évaluation des traitements dans la SEP est extrêmement longue et onéreuse car la maladie est lente et très fluctuante d'un sujet à l'autre (patients asymptomatiques et patients grabataires ).
De plus l'évaluation de l'handicap est difficile à quantifier en raison du caractère subjectif et de la variabilité importante d'un observateur à l'autre ou d'un même observateur au cours du temps.
En pratique, pour quantifier de façon standardisée l'handicap des patients, on utilise une échelle des handicaps à 10 niveaux : l'échelle EDSS.
- niveau 0 : examen neurologique normal
- niveau 3 : troubles moteurs
- niveau 7 : malade confiné à son domicile
- niveau 8 : chaise roulante
- niveau 9 : patient confiné au lit
- niveau 10 : décès
Diagnostic
L'IRM est un examen précieux montrant directement le processus pathologique.(comptage des lésions, mesure du volume des lésions). L'IRM permet de suivre l'évolution de la maladie avec une sensibilité 5 à 10 fois supérieure à la clinique.
Traitement à visée étiopathogénique (formes rémittentes)
L'effet thérapeutique de l'interféron est de rétablir la balance immunitaire, cette dernière étant perturbée dans la SEP : forte activation des macrophages, production de cellules T cytotoxiques et de cytokines pro-inflammatoires, régulation négative des cellules T suppressives.
Mécanisme d'action (hypothèse) : Fixation de la molécule à la place des antigènes myéliniques sur le complexe d'histocompatibilité de type II, et en particulier de la protéine basique de la myélinique qui serait l'antigène responsible de la maladie.
Posologie et modalités d'administration
Avonex est le seul produit qui a montré son efficacité sur la progression du handicap. Ce résultat d'étude serait la conséquence d'une différence au niveau des populations étudiées plutôt que qu'une différence entre des produits très comparables.
Pour choisir une molécule, les prescripteurs se basent donc sur la tolérance du traitement et les choix du patient (injections sous cutané plus confortables qu'en intra musculaire, administration une fois par semaine préférable à tous les deux jours).
Tolérance de l'interféron : Syndrome pseudo grippal après chaque injection, érythèmes au point d'injection, rares nécroses cutanées.
Le coût n'est pas un critère de choix : 80000 à 85000 F/ an pour toutes les molécules.
Pistes pour l'avenir
- Traitement précoce par
l'interféron beta 1a (dès la 1ère poussée).
2 essais en cours
- Polythérapie (copolymère + interféron ou azathioprine + interféron).
- Nouveaux concepts
Traitement des formes chroniques progressives
Utilisation de traitements hors AMM (compassionnel ou expérimental)
L'interféron beta 1b a montré son efficacité dans le ralentissement de la progression du handicap et sera prochainement commercialisé en France.
Dans les formes malignes, efficacité spectaculaire sur l'IRM de la Mitoxanthrone en perfusion mensuelle sur 6 mois et probable efficacité sur le handicap. Le problème étant que l'unique essai thérapeutique n'a pas été fait en double aveugle.
Traitement de la poussée
Cortisone en flash (IV ou per os)
But : Accélérer la récupération de la poussée, sachant que le traitement de la poussée n'accélère pas la progression.
Traitement symptomatique
(Spasticité, asthénie, troubles urinaires…ect.)
Les nouveaux anti-épileptiques sont utilisés hors AMM dans la prévention des douleurs neurologiques (paresthésies, décharges électriques) et des événements paroxystiques moteurs (violentes secousses).
Les alpha bloquants, utilisés contre les résidus vésicaux post mictionnel.
La grossesse diminue la fréquence des poussées mais n'agit pas sur la progression du handicap.