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Un nouvel antithrombotique en orthopédie : L'HIRUDINE
(Dr
Treziak, Hospices Civils de Lyon)
REVASC®, spécialité commercialisée par les laboratoires Rhône-Poulenc Rorer, appartient à une nouvelle classe de médicaments anticoagulants. En effet, REVASC® , dont la dénomination commune internationale est la désirudine, est la première hirudine indiquée en prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie orthopédique.
Rôles de la thrombine dans l’hémostase
La thrombine ou facteur IIa est une enzyme glycoprotéique capable de transformer le fibrinogène en fibrine ; la thrombine provient quant à elle, de l’activation de la prothrombine par la thromboplastine, en présence d’ions calcium et d’accélérateurs (exemple : la proconvertine)
La thrombine est impliquée dans toutes les phases de l’hémostase :
Aussi, la thrombine active liée à un rôle important dans la progression du thrombus, le maintien d’une circulation sanguine fluide, la réparation des vaisseaux lésés, les thromboses veineuses et artérielles.
Rôles de l’hirudine
L’hirudine n’est pas une nouvelle molécule anticoagulante. La découverte de celle-ci et ses propriétés datent, en effet, de 1884. Il s’agit d’une substance polypeptidique de bas poids moléculaire (65 acides aminés), présente dans les glandes salivaires de la sangsue. Elle est douée d’une action antithrombotique spécifique. En effet, c’est un inhibiteur puissant et sélectif du facteur IIa. L’hirudine, par contre, n’a pas d’action sur les plaquettes.
La désirudine (REVASCÒ)
Une nouvelle molécule, analogue de l’hirudine naturelle, a été mise au point. Dénommée désirudine, il ‘agit d’une molécule obtenue par génie génétique grâce à la technique dite de l’ADN recombinant, à partir de lignée de levure (Saccaromyces cervisiae) .Il s’agit plus exactement d’une désulfato-hirudine, son poids moléculaire étant de 6964 .
La désirudine inhibe directement la thrombine , la liaison est non covalente et irréversible.
Avantages potentiels de la désirudine par rapport aux héparines :
Quelques données pharmacocinétiques de REVASC®
REVASC® s’administre en sous cutanée. Par cette voie, la biodisponibilité est totale. Le Tmax se situant entre 1 et 3 heures. Sa pharmacocinétique est linéaire et prévisible. En effet, Cmax et l’Aire Sous la Courbe sont proportionnelles à la dose administrée. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Au niveau de son élimination, celle-ci est principalement rénale et est éliminée pour moitié sous forme inchangée. Le demi-vie d’élimination se situe entre 2 et 3 heures et est indépendante de la dose administrée. La clairance totale, indépendante de la dose et de la voie d’administration, est de l’ordre de 2 ml/min/kg. L’élimination hépatique est négligeable. De même, il n’y a pas de phénomènes d’accumulation après administrations sous-cutanées répétées.
Les données cliniques au sujet de REVASC®
Les essais thérapeutiques actuels ont porté en chirurgie orthopédique. Alors que l’utilisation d’héparine non fractionnée a faiblement diminué le risque thromboembolique, les héparines de bas poids moléculaire ont confirmé leur efficacité. Même si ces dernières ont diminué ce risque thromboembolique, il persiste toujours des cas d’embolie pulmonaire (EP), de thrombose veineuse profonde (TVP), REVASC® issu d’une nouvelle classe peut être la solution.
Pour REVASC®, 4 études ont été réalisées, totalisant 3691 patients. Ces études avaient pour objectif la recherche de la posologie optimale et l’évaluation de son efficacité.
Aussi, différents paliers de doses ont été choisis : 10 mg, 15 mg, 20 mg et 40 mg en sous cutanée 2 fois par jour pendant 9 à 12 jours. Sur 48 patients, lors de la recherche de la dose efficace, 5 épisodes hémorragiques ont été recensés dont 3 à la posologie de 40 mg 2 fois par jour. La dose maximale tolérée est de 20 mg 2 fois par jour. En revanche, il n’y a pas eu de différence significative entre les 3 doses (10 mg, 15 mg et 20 mg 2 fois par jour). La dose recommandée est de 15 mg 2 fois par jour en sous cutanée.
2 essais ont comparé REVASC® aux héparines non fractionnées. Les résultats combinés confirment l’efficacité de REVASC® (p<0.0001 dans les 2 cas):
pour les TVP totales : réduction de 54% des complications thromboemboliques par rapport aux héparines non fractionnées, soit une incidence de 13.5%.
pour les TVP proximales : la réduction est de 82% par rapport aux héparines , soit 3.2%.
il est à noter que l’incidence concernant les TVP proximales est la plus faible jamais rapportée dans ce contexte clinique.
En terme de tolérance, il n’y a pas eu de différences significatives entre les deux groupes (pertes sanguines, besoins transfusionnels, etc…). Il y a eu 2 thrombocytopénies sévères dont une fatale dans le groupe héparine non fractionnée et aucune dans le bras REVASC®.
Une autre étude a comparé REVASC® à une héparine de bas poids moléculaire, l’énoxaparine. Ainsi, un groupe (n=1040) a reçu REVASC® à la posologie de 15 mg 2 fois par jour en sous cutané, l’autre bras (n=1036) recevant 40 mg par jour en sous cutané d’énoxaparine .
L’étude a montré qu’en terme de tolérance, il n’y avait pas de différence significative. En revanche, la réduction du risque thromboembolique est en faveur de REVASC® :
- Pour les TVP totales, réduction de 28% du risque par rapport à l’HBPM, soit une incidence de 18.4% (p=0.001),
- Pour les TVP proximales, réduction de 40% soit une incidence de 4.5% (p=0.01).
L’efficacité de REVASC® est significativement supérieure par rapport à l’énoxaparine.
Au sujet des surveillances biologiques
En ce qui concerne la surveillance de l’activité anticoagulante, les tests d’hémostase ne sont pas tous appropriés.
Ainsi, le temps de thrombine (TT) est allongé, même à une très faible concentration d’hirudine. ce test est trop sensible.
En revanche, le temps de Quick (TQ) et l’INR ne sont pas des tests assez sensibles aux faibles concentrations d’hirudine.
Le temps de céphaline activée (TCA) est le test le mieux adapté pour évaluer l’effet pharmacologique de l’hirudine en clinique. L’allongement moyen est de 1.4 fois le témoin , après une dose préventive.
En conclusion,
REVASC®, première hirudine, est indiquée dans la prévention des complications thromboemboliques veineuses après chirurgie orthopédique. Dans cette indication, son efficacité est supérieure à celles des héparines non fractionnées et de l’énoxaparine. Sa tolérance est comparable à celle des héparines. La posologie recommande est de 15 mg 2 fois par jour en sous cutané. Il n’y pas de surveillance biologique particulière (pas de surveillance des plaquettes, le TCA n’est pas nécessaire sauf si le patient est insuffisant rénal, hépatique).
Enfin, ses contre-indications sont limitées :
Ainsi, REVASC® constitue une nouvelle alternative dans la prévention des risques thromboemboliques, notamment chez les malades déficitaires en antithrombine III, ou ceux ayant développé une thrombopénie à l’héparine pour lesquels aucune spécialité n’était disponible.