3. Actualités thérapeutiques dans le traitement médical des cancers digestifs et bronchiques
(Pr V.Trillet-Lenoir, Hospices Civils de Lyon)

D'une année sur l'autre, l'analyse du congrès de l'ASCO permet d'observer les évolutions de la recherche clinique et des concepts thérapeutiques. Cette année, les thématiques en cancérologie pulmonaire et digestive évoluent, et les résultats d'études importantes ouvrent des perspectives de travail à venir.

1- Les cancers bronchiques

La chimiothérapie des cancers pulmonaires non à petites cellules progresse lentement mais sûrement. En effet, les protocoles de la fin des années 80 donnaient en général des taux de réponse et une survie à un an d'environ 20%. Actuellement, les chiffres annoncés sont de 26% pour le taux de réponse et de 36% pour le taux de survie à un an. De plus ces progrès semblent accompagnés d'une augmentation de la qualité de vie des patients, grâce à des médicaments ayant de moins en moins d'effets indésirables.

Les connaissances sur la chimiothérapie néoadjuvante des CBNPC sont remises en question par l'étude de A. Depierre. Cette étude randomisée a comparé la survie dans les groupes de patients traités par chimiothérapie néoadjuvante ou chirurgie seule. Les résultats montrent que ce n'est qu'au delà de 5 mois (une fois les thérapeutiques terminées) que les courbes divergent en faveur du groupe ayant reçu la chimiothérapie néoadjuvante. La toxicité de la chimiothérapie mise en place (Mitomycine, ifosfamine et cisplatine) peut expliquer qu'il ait été nécessaire d'attendre la fin des thérapeutiques avant d'observer une divergence dans les taux de survie des 2 échantillons.

La recherche du ou des meilleurs standards de chimiothérapie et la place des nouvelles drogues ont été abordées dans ce congrès. Une étude randomisée comparant paclitaxel-carboplatine et vinorelbine-cisplatine a montré des profils d'efficacité et des taux de survie tout a fait comparables.(tableau 1)

Tableau 1 : Comparaison paclitaxel-carboplatine contre vinorelbine-cisplatine

En revanche, le spectre de toxicité est différent, avec plus de neuropathies chez des malades traités par paclitaxel-carboplatine et plus de neutropénies dans le groupe traité par vinorelbine-cisplatine. Il semblerait néanmoins que l'association paclitaxel-carboplatine présente une meilleure tolérance en terme de fréquence d'apparition d'effets indésirables, mais on peut se demander si l'intérêt de cette étude n'était pas plus marketing que scientifique.

Une autre étude a comparé l'irinotécan seul à l'association irinotécan-cisplatine et à l'association vindésine-cisplatine. Les résultats sont en faveur de l'association irinotécan-cisplatine.(tableau 2). Le profil de toxicité de cette association est acceptable , consistant essentiellement en des diarrhées, des nausées et vomissements, et une toxicité granulocytaire.

Tableau 2 : Comparaison irinotécan seul, irinotécan-cisplatine et vindésine-cisplatine

La survie globale et la survie sans progression sont comparables dans les bras vindésine-cisplatine et irinotécan seul. En revanche, l’association irinotécan-cisplatine donne un avantage de survie dans les stades IV et un meilleur taux de réponse quel que soit le stade. Néanmoins, cette association n’est pas à l’ordre du jour en France, puisque l’irinotécan (CamptoÒ) n’a pas reçu l’AMM pour le cancer bronchique non à petites cellules.

D'autres travaux ont testé l'association de la gemcitabine et de la vinorelbine, prometteuse en ce qui concerne son efficacité et son profil de toxicité.

Les associations sans cisplatine semblent aussi efficaces et moins toxiques, pouvant laisser envisager une utilisation plus longue dans le temps. On pourrait alors envisager une association avec cisplatine utilisée de façon courte dans des situations néoadjuvantes, alors que des thérapeutiques sans cisplatine seraient proposées pour des phases plus avancées de la maladie avec possibilité de traiter plus longtemps.

La chimiothérapie de seconde ligne des CBNPC est un fait de pratique courante, bien que peu d'arguments viennent justifier son utilisation. F Shepherd a comparé une chimiothérapie par docétaxel à l'absence de chimiothérapie (Best supportive care : BSC). Les résultats de cette étude randomisée sont en faveur de l'utilisation de docétaxel. La médiane de survie est de 9 mois pour le groupe traité contre 4.6 mois pour le BSC, et la survie à un an de 40% pour les patients sous chimiothérapie contre 16% pour le BSC. Par ailleurs 32% des patients traités par docétaxel prenaient des antalgiques morphiniques contre 49% dans le groupe BSC.

Les bons résultats obtenus avec le docétaxel, qui ont été confirmés par d'autres études, font que le TaxotèreÒ devrait obtenir l'AMM (janvier 2000) dans le traitement de 2ème ligne des cancers bronchiques non à petites cellules.

 2/ Les cancers digestifs

Comme pour les cancers bronchiques, le traitement du cancer du colon métastatique s'appuie sur la possibilité d'associer la chimiothérapie à la chirurgie. L'intérêt d'une chimiothérapie post-opératoire en terme de survie globale, est particulièrement intéressant dans les cancers colo-rectaux de stade II ou III.

La tendance actuelle va même jusqu'à préconiser une chirurgie interventionnelle sur les métastases hépatiques. Une étude sur patient randomisés, a comparé une chirurgie des métastases seule, avec une chirurgie suivie de chimiothérapie. L'observation des "taux de survie" sans rechutes à 3 ans a donné les chiffres suivants :

- 58% pour les patients ayant reçu une chimiothérapie en plus de la chirurgie

- 34% pour ceux n'ayant eu qu'une chirurgie.

Le protocole le plus souvent rencontré en chimiothérapie post-opératoire dans ce type de cancers, est le Fufol.

Au dernier congrès de l'ASCO, une étude américaine (109 malades randomisés) testant l'intérêt de l'irinotécan en première ligne dans les cancers colo-rectaux, a été présentée. Les résultats ont montré que l'on obtenait une augmentation de la survie globale (qui passe de 5 à 7 mois), si l'on ajoutait l'irinotécan à l'association classique Elvorine + 5FU (Protocole Folfiri). Cependant, cette progression du taux de survie s'accompagne d'une nette augmentation du nombre de diarrhées observées dans l'échantillon prenant de l'irinotécan. Cette molécule a néanmoins obtenu l'AMM en première intention dans le cancer colo-rectal, après qu'une étude européenne (387 patients randomisés) ai mis en évidence l'intérêt de l'association CPT11 (irinotécan) + LV5FU2 par rapport à un protocole classique LV5FU2.

Autre produit à avoir démontré son efficacité dans ce type de cancers, l'oxaliplatine est, elle aussi de plus en plus associée à la mise en place d'un Fufol (Protocole Folfox). Une étude comparant les deux protocoles, a permis de montrer que l'association Folfox 4 augmentait significativement la durée de vie, sans modification de la qualité de vie.

On voit donc que lorsqu'une molécule a fait preuve de son activité, la tendance actuelle est de l'utiliser en première intention plutôt que de la conserver comme alternative en cas d'échec au Fufol. Ainsi, les protocoles Folfiri et Folfox ont de plus en plus tendance à remplacer les Fufol, en première ligne dans les cancers digestifs.

En revanche, on ne sait pas si l'un des deux est supérieur à l'autre, puisque les profils de toxicité et les coûts de traitement sont similaires, et qu'il ne semble pas y avoir d'étude comparant ces deux protocoles.

Parmi les produits à l'étude dans les cancers digestifs, le TomudexÒ semble donner beaucoup de soucis en monothérapie, du fait d'une toxicité importante. Une étude de phase II associant TomudexÒ et EloxatineÒ (oxaliplatine) en première ligne dans le cancer du colon métastasique, n'a pas permis d'obtenir de données sur cette association, car le taux de réponse était insuffisant pour tirer des conclusions en terme de survie.

Enfin, les nouvelles thérapeutiques envisagées testent des chimiothérapies administrables per os, permettant une prise plus facile pour les patients. Des études comparant des chimiothérapies orales à base de capécitabine (XelodaÒ) ou d'UFT (TegafurÒ) à un traitement classique par fufol pendant 5 jours, n'ont pas montré d'amélioration. Les taux de survie à 3 mois ne sont pas augmentés, et la toxicité résultant de la prise orale de ces médicaments est fortement invalidante pour le patient.

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