2. Actualités thérapeutiques dans le traitement des infections fongiques
(Dr Thiebaut, Hospices Civils de Lyon)

Les infections fongiques systémiques, dont l'incidence s'est considérablement accrue au cours des dernières, sont grevées d'une lourde morbi-mortalité, en particulier chez les patients immunodéprimés. En effet, on note que 5 à 10% des patients neutropéniques au long cours présentent une aspergillose pulmonaire prouvée, avec une mortalité variant entre 50 et 70% pour les neutropéniques profonds, et jusqu’à 100% chez les allogreffés.

1/ Mise en évidence d'une infection fongique pulmonaire

Le diagnostic d'infection fongique est le plus souvent envisagé devant une fièvre ne cédant pas à une antibiothérapie à large spectre. Des symptômes non spécifiques tels que toux, dyspnée,… peuvent accompagner une infection fongique pulmonaire. Cependant, l'absence de réaction inflammatoire et un poumon normal à l'auscultation ne peuvent permettre d'en exclure la présence. Seule la biopsie pulmonaire avec examen histologique permet de poser le diagnostic de certitude d'infection fongique pulmonaire. Le problème est que cet examen est lourd et qu'on hésite beaucoup à l'utiliser chez des patients neutropéniques, du fait de leur fragilité. Si bien que le plus souvent, le diagnostic est probabiliste, avec un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques et mycologiques.

2/ Les différentes classes d'antifongiques

Entre 1950 et 1990, le thérapeute avait à sa disposition peu de molécules ayant une activité antifongique démontrée pour traiter les infections qu'il rencontrait. Mais depuis le début des années 90, de nombreuses molécules ont été développées et mises sur le marché.

• Les polyènes ont été les premiers représentants de cette classe, avec des molécules comme :
  • la Nystatine dont la forte toxicité en a limité l'utilisation. Une forme liposomale (NyotranÒ ) permettant de limiter ces effets indésirables, est actuellement à l'essai.
  • l'Amphotéricine B (FungizoneÒ ) est encore très utilisée pour son large spectre et son faible coût, mais avec précautions en raison de sa néphrotoxicité et de sa très mauvaise tolérance à la perfusion. Des formes liposomales diminuant l'incidence de cette toxicité sont déjà commercialisées (AbelcetÒ et AmbisomeÒ ).
• Une molécule représente la famille des analogues nucléosidiques : La flucytosine.
  Son mode d'action perturbe la synthèse protéique de l'agent fongique, mais agit aussi sur celle de certaines cellules médullaire, d’ou une toxicité importante. Actuellement elle n'est utilisée qu'associée à l'amphotéricine B, afin de diminuer le risque de voir apparaitre des mutations résistantes.
• Les azolés représentent une grande famille agissant par inhibition du Cytochrome P450 fongique, perturbant ainsi le métabolisme de l'ergostérol. Parmi ceux-ci on peut citer ;
  • Le fluconazole : bien toléré, facile à administrer et de coût faible, son utilisation n'est limitée que par l'étroitesse de son spectre d'action, puisqu'il n'est actif sur aucunes souches d'Aspergillus, ni sur certaines souches de Candida (C.krusei par exemple).
  • L'itraconazole : n'est pas administrable en IV mais seulement en per os. Sa biodisponibilité faible est améliorée si la prise se fait au milieu du repas. Le problème est qu'un patient aplasique au long cours mange peu.
  • Le vériconazole : nouvel azolé sous forme IV. Un essai européen testant son efficacité dans le traitement curatif des infections à aspergillus est en cours.
  • Le SCH 56592 : nouvel azolé per os, en cours d'évaluation dans le traitement préventif des aspergilloses
• L'activité fongicide des Candines est due au blocage de la D-glucosynthétase Il existe peu de produits dans cette famille (Echinocandine, Pneumocandine), leur évaluation est actuellement limitée à l’animal.

3/ Les formulations lipidiques d'amphotéricine B

Depuis plusieurs années, de nombreux travaux ont cherché à améliorer l'index thérapeutique de l'amphotéricine B. Les propriétés physicochimiques de la molécule, et notamment son caractère lipophile, ont permis d'envisager et de développer différentes formes d’association à des structures lipidiques comme principe de vectorisation.

On trouve actuellement 3 formulations lipidiques d'amphotéricine B :

• AbelcetÒ : structure en forme de rubans
• AmbisomeÒ : vésicules phospholipidiques
• AmphocilÒ : structure en forme de disques plats (en cours d'évaluation)

Quatre essais randomisés évaluant l'efficacité de l'AmbisomeÒ par rapport à celle de l'amphotéricine B, ont été publiés. Deux essais ont testé l'AmbisomeÒ en tant que traitement curatif. Les 2 autres testaient l'AmbisomeÒ en traitement empirique. Une seule étude (essai Prentice) montrait une légère significativité (en faveur de l'AmbisomeÒ ) en terme de réponse clinique. Par contre tous les essais ont montré une meilleure tolérance dans le groupe AmbisomeÒ , avec une nette diminution d'effets indésirables type fièvre, frissons, troubles cardiorespiratoires, néphrotoxicité, …

L’efficacité d’AbelcetÒ n’a été étudiée par aucun essai randomisé. L’ensemble des études ouvertes regroupent 151 patients avec une réponse globale de 40%.

Cette efficacité a été comparée à celle de l’amphotéricine B conventionnelle chez 91 patients, mais il s’agissait d’une série historique. Le taux de réponse complètes et partielles observé pour AbelcetÒ est deux fois supérieur à celui mis en évidence pour amphotéricine B (20%). Cependant, la méthodologie peu rigoureuse de ces études ne permet pas d’en valider les conclusions.

Un essai randomisé comparant AbelcetÒ et AmbisomeÒ en traitement empirique, a été présenté en début d'année au 9ème congrès "Focus on fungal infections". Cet essai comportait 3 bras :

• Abelcet Ò 5 mg/kg/j
• Ambisome Ò 5 mg/kg/j
• Ambisome Ò 3 mg/kg/j

Les résultats sont en faveur de l'AmbisomeÒ pour ce qui est de la tolérance du produit, l'AmbisomeÒ 5 mg étant aussi bien toléré que l'AmbisomeÒ 3 mg. (Pas de données sur l'efficacité des traitements)

Une deuxième étude testait AbelcetÒ versus AmbisomeÒ , en traitement curatif. Il n’y a pas de différence significative entre les deux bras pour ce qui est de la réponse globale, mais toujours une meilleure tolérance (néphrotoxicité et intolérance à la perfusion) pour l'AmbisomeÒ .

AbelcetÒ et AmbisomeÒ sont tous les deux indiqués dans le traitement des mycoses systémiques et/ou profondes, à Aspergillus et à Candida, chez l'adulte et l'enfant, ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B.

L'AmbisomeÒ est aussi indiquée dans le traitement des leishmanioses viscérales

4/ Conclusion

Malgré le nombre croissant de produits mis à la disposition du thérapeute, l'infection fongique reste une "pathologie" à forte mortalité, difficile à traiter du fait de la nature même de la population touchée. L'arrivée de nouvelles molécules, voire même de nouvelles formulations de molécules anciennes, permettent d'espérer des thérapeutiques de plus en plus efficaces et bien tolérées, mais aussi de plus en plus onéreuses. De nombreux essais cliniques sont en cours, et dans l'attente de ces résultats, il reste nécessaire de respecter les AMM des produits actuellement disponibles.

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