Mécanismes d’action, indications et modalités d’administration des antidotes
Pr Frédéric Baud et Dr
Frédéric Lapostolle
Réanimation Toxicologique
Hôpital Fernand Widal - Université Paris VII
200, rue du Faubourg Saint-Denis. 75010 Paris.
NB: Les tableaux 1 à 4 figurent à la fin du texte. Le tableau 5 correspond à un fichier annexe (format Acrobat)
I- Introduction
En toxicologie aiguë, il est d'usage de diviser les traitements en symptomatique, évacuateur et épurateur et traitement spécifique. Cette classification des traitements, intéressante dans un but didactique, a cependant l'inconvénient de masquer la dualité fondamentale du phénomène toxique qui associe toujours deux composantes: toxicodynamique et toxicocinétique.
- Les traitements symptomatiques corrigent les défaillances vitales mais ils sont sans effet sur la durée de l'intoxication. Un traitement symptomatique bien conduit est souvent suffisant pour assurer l'évolution favorable de nombreuses intoxications. Il est important de remarquer que le traitement de l'insuffisance respiratoire de l'intoxication opiacée par ventilation assistée ou par la naloxone représente deux approches toxicodynamiques différentes du même problème. Dans les deux cas c'est la même défaillance qui est traitée, dans un cas par une approche mécanistique dans l'autre par une approche moléculaire. Mais dans les deux cas l'on ne modifie pas la durée de l'intoxication. Par rapport au traitement mécanistique, le traitement antidotique possède l'avantage d'une invasivité moindre et d'une plus grande facilité de mise en oeuvre. La même réflexion pourrait être appliquée au traitement de l'insuffisance respiratoire induite par une intoxication pure ou prédominante aux benzodiazépines par la ventilation assistée ou par le flumazénil. Il convient cependant de souligner que plus facile ne signifie pas obligatoirement plus simple et de nombreux déboires liés à l'utilisation des antidotes sont venus d'une conception trop simpliste de leur action. Pour exemple nous prendrons le cas du flumazénil dont l'efficacité a été démontrée par le réveil des comas aux benzodiazépines. Mais en médecine d'urgence c'est l'amélioration de la fonction ventilatoire qui semble être le critère d'efficacité, le réveil pouvant même être la source d'effet indésirable
- Les traitements évacuateurs diminuent l'absorption des toxiques, les traitements épurateurs en augmentent l'élimination. Ces traitements diminuent la gravité potentielle d'une intoxication mais ils sont sans effet sur sa gravité présente. Ils ont également pour objet de diminuer la durée de l'intoxication.
- Les traitements spécifiques regroupent les antidotes et chélateurs. Dans le passé, de nombreux médicaments ont été élevés au rang de traitement spécifique. Ainsi dans l'édition 1961 du Petit Larousse, la strychnine était l'antidote des barbituriques et "l'antidote universel" figurait en bonne place. Beaucoup de ces médicaments sont tombés en désuétude après avoir connu leur heure de gloire. Il ne faudrait pas croire que cet état de fait a pour autant disparu, l'intoxication par le paraquat est là pour nous le rappeler. Jamais intoxication n'a connu autant d'antidotes efficaces chez l'animal et dramatiquement inefficaces chez l'homme. Maintenant il est demandé aux produits proposés comme antidote non seulement une preuve expérimentale de leur efficacité mais également une certitude clinique, ou pour le moins une forte présomption, de leur efficacité chez l'homme. Des définitions très générales des antidotes ont pu être proposées telle celle proposée par l'Organisation Mondiale de la Santé: les antidotes sont des substances capables de contrecarrer l'effet des substances toxiques. Comme l'atteste la définition adoptée par la Commission européenne sur les antidotes, l'antidote est un médicament. A ce titre l'antidote doit présenter les garanties d'efficacité et d'innocuité des médicaments. Ceci peut paraître évident mais en pratique il n'en est rien. Le marché des antidotes est un marché considéré par l'industrie pharmaceutique comme trop réduit et peu nombreux sont les antidotes qui possèdent l'Autorisation de Mise sur le Marché pour leur indication toxicologique. Dans de très nombreux cas les antidotes appartiennent au domaine des médicaments orphelins dont le statut est d'ailleurs maintenant reconnu tant aux Etats-Unis qu'en Europe. Il nous paraît actuellement possible d'aller plus loin dans le degré d'exigence du clinicien et de définir l'antidote de la façon suivante: l'antidote est un médicament dont l'action spécifique a pu être établie chez l'animal et chez l'homme, capable soit de modifier la cinétique du toxique, soit d'en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l'utilisation améliore le pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication (1). Plus de 150 molécules ont été considérées à une époque ou à une autre comme des antidotes. Mais il est évident qu'il n'y en a pas autant qui remplissent les conditions restrictives de cette définition. Il apparaît alors que le traitement antidotique d'une intoxication ne fait que traduire le niveau de connaissance physiopathologique d'une intoxication. L'intégration de cette définition au sein des mécanismes de toxicité amène à préciser et à limiter le champ du développement possible des antidotes.
D'une façon générale il existe trois grands mécanismes de toxicité des xénobiotiques. Celle-ci peut ainsi résulter (2) :
- De ses propriétés physiques: par exemple l'asphyxie induite par formation de bulles lors de l'ingestion d'un savon, le pouvoir osmotique de certaines substances tel le mannitol. Les antidotes n'ont que peu de place dans la prise en charge de ce type d'intoxication.
- De ses propriétés chimiques: la toxicité résulte d'une réactivité chimique intrinsèque du produit et d'une altération des structures cellulaires et tissulaires. Le produit libre disparaît en même temps qu'il crée les lésions. Ces produits sont essentiellement des caustiques. Mais en terme moléculaire la causticité d'un produit s'explique par un mécanisme d'action. Les acides provoquent une coagulation des protéines alors que les bases provoquent une saponification des lipides cellulaires. Certains produits comme le chlore agissent par leur capacité à provoquer une oxydation de la matière vivante. La causticité du paraquat s'exprime lentement, elle pourrait résulter soit de sa capacité à générer des espèces réactives de l'oxygène, soit des profondes modifications du potentiel redox cellulaire que ce toxique induit par des détournements électroniques. Il ne fait pas de doute que dans ce mécanisme de toxicité le facteur temps est déterminant. La guérison des lésions est basée avant tout sur les processus de réparation, les antidotes ne peuvent que tenter de prévenir l'extension des lésions. Il est cependant important que des recherches précisent les mécanismes d'action à l'échelon moléculaire et la cinétique d'installation des lésions cellulaires et tissulaires caustiques, seule façon de mieux définir les possibilités thérapeutiques. Il existe quelques exemples, rares, d'intérêt des antidotes dans ce domaine. L'hyposulfite est capable de déliter des comprimés de permanganate de potassium (3). L'intérêt de la diphotérine dans les brûlures chimiques mérite d'être précisée (4). La molécule de Diphotérine est une grosse molécule organique possédant 7 sites actifs lui permettant de fixer la plupart des symétries électroniques simples. Chacun des sites possède une symétrie particulière pouvant s'additionner avec celle d'autres sites. La Diphotérine est ainsi dotée de 3 sites qui peuvent lier des ions OH- et de 3 sites qui peuvent lier des ions H+. Le 7ème site correspond à un site de chélation. L'ypérite, moutarde soufrée, est un toxique de guerre capable d'induire des lésions cutanéo-muqueuses étendues. Son mécanisme d'action moléculaire fait appel à ses propriétés alkylantes ce qui avait soulevé l'intérêt potentiel de la N-acétylcystéine sans qu'une réponse définitive puisse actuellement être donnée. L'étude histologique de la peau de sujets exposés à l'ypérite que nous avons effectuée a révélé des signes d'évolutivité des lésions alors même que l'ypérite était encore détectée dans le sang. Ces résultats laissent penser que la cinétique des lésions cutanées à l'ypérite n'est pas aussi simple qu'il était classique de le dire. Cet exemple qui ne semble pas significativement différent des lésions radiques nous amène à rappeler l'intérêt des recherches dans le domaine de la radioprotection chimique (5). L'administration locale de sels de calcium est réalisée lors des expositions aux sels de l'acide fluorhydrique. L'exemple des sels de l'acide fluorhydrique, du paraquat et de l'ypérite amènent à rappeler que la causticité peut s'associer à une toxicité systémique sévère.
De ses propriétés biologiques: la toxicité du produit résulte de son interaction avec les fonctions cellulaires. La plupart des médicaments pris en excès et de nombreux toxiques ont une toxicité dite "fonctionnelle". Ils inhibent temporairement une fonction normale de l'organisme. Certaines de ces fonctions sont vitales: c'est ainsi que la dépression respiratoire induite par les barbituriques ou les opiacés et la dépression du tissu de conduction cardiaque induite par les digitaliques et les stabilisants de membrane peuvent entraîner la mort. Si le traitement a pu se substituer aux fonctions perturbées voire même les restaurer, la guérison totale est obtenue après élimination du toxique. D'autres toxiques sont de type "lésionnel", et entraînent soit directement soit par l'intermédiaire de métabolites hautement réactifs des nécroses cellulaires. Dans ces cas la lésion toxique devient indépendante du toxique initial. C'est le cas du paracétamol responsable d'une cytolyse hépatique qui évolue pour son propre compte après disparition du toxique de l'organisme ou du paraquat qui induit une fibrose pulmonaire subaiguë irréversible qui se poursuit alors même que le paraquat est devenu indétectable dans le sang et les urines de l'intoxiqué.
II- Mécanisme d’action des antidotes
En fonction de leur mécanisme d'action, les antidotes peuvent actuellement être classés en huit chapitres qui couvrent les aspects toxicodynamiques et toxicocinétiques des intoxications (Tableau 1).
Les antidotes à visée toxicocinétique peuvent modifier la cinétique d'un toxique de diverses manières.
1 - Diminution de la biodisponibilité du toxique.
C'est l'effet observé avec le charbon activé et divers chélateurs spécifiques administrés par voie orale mais qui ne sont pas absorbés (Tableau 2). La nouveauté a consisté en une révision dans la méthode d'évaluation de l'efficacité de ces antidotes (6, 7, 8). L'efficacité de ces traitements est évaluée en trois temps.
Le premier temps, in vitro, consiste à définir le pouvoir complexant de la substance et l'influence des conditions extérieures (pH, réplétion gastrique, force ionique du milieu) sur l'efficacité du produit.
Le deuxième temps, in vivo, étudie les modifications de la cinétique du toxique provoquées par l'antidote. Celles-ci s'étudient en terme de diminution de la concentration sanguine maximale, de l'aire sous la courbe des concentrations sanguines et de l'excrétion urinaire du toxique non métabolisé. Les résultats obtenus chez l'adulte sain avec des doses à l'évidence non toxiques ne sauraient être extrapolés sans réserve au intoxiqués. L'interprétation des résultats obtenus chez les sujets intoxiqués suppose que la toxicocinétique du poison soit connue ce qui reste encore limité à un très petit nombre de toxiques. Il faut donc dès à présent encourager la réalisation d'études toxicocinétiques lors d'intoxications mal documentées car ces données accumulées permettront évaluer de nouvelles thérapeutiques lorsque celles-ci se présenteront.
La dernière phase de l'évaluation de ces traitements consiste à définir le bénéfice qu'en tire le patient: il peut s'agir d'une plus grande efficacité, d'une plus grande facilité de mise en oeuvre ou bien d'une plus grande innocuité. Une diminution des coûts représente également un critère d'évaluation. Le charbon activé per os s'est imposé vis à vis du lavage gastrique, et même vis à vis de l'hémoperfusion dans le cas de l'intoxication par la théophylline, parce qu'il possède une plus grande facilité de mise en oeuvre, une innocuité plus grande et un coût plus modeste même s'il convient de souligner que son efficacité clinique reste à démontrer dans de nombreuses intoxications.
2 - Redistribution cellulaire du toxique dans l'organisme.
Le traitement de l'intoxication cyanhydrique par l'hydroxocobalamine rentre dans cette catégorie. Il en est de même des immunotoxicothérapies anti-digitalique et anti-colchicine. L'efficacité thérapeutique des Fab anti-digitaliques est telle qu'ils résument, avec l'atropine, le traitement de l'intoxication digitalique (9, 10). L'avenir clinique de l'immunothérapie anti-antidépresseur tricyclique reste à déterminer. Ce mécanisme d'action des antidotes fait intervenir des grosses molécules: les Fab ont un poids moléculaire de 50 000, l'hydroxocobalamine de 1346. Ils possèdent un volume apparent de distribution réduit, limité au compartiment extra-cellulaire, où ils sont capables d'attirer le toxique intracellulaire ou membranaire en raison de leur très haute affinité et de la fixation réversible du toxique sur son récepteur cellulaire. Le stigmate cinétique fondamental de ce mécanisme d'action est l'ascension vertigineuse des taux plasmatiques du toxique lié à l'antidote alors même que les signes d'intoxication disparaissent. Il faut souligner qu'à la différence des chélateurs cet effet thérapeutique apparaît indépendamment de l'élimination rénale des complexes toxiques-antidotes. Ainsi dans le cas des Fab leur effet thérapeutique persiste chez l'anurique. Le problème est alors la possible immunisation du patient vis à vis de protéines ovines en raison de la persistance de la protéine étrangère dans le sang et du relargage éventuel du digitalique complexe lors de la métabolisation des Fab. Dans le cas de l'hydroxocobalamine, nous avons pu observer, à propos d'un cas d'intoxication par cyanure de mercure, que l'insuffisance rénale ne modifiait pas les propriétés antidotiques de l'hydroxocobalamine capable chez un patient anurique de neutraliser le cyanure. Les complexes de cyanocobalamine non métabolisés ont été éliminés trois semaines après, lors de la reprise de la diurèse. Il est à remarquer que ce mécanisme de traitement toxicocinétique est capable non pas de diminuer la gravité potentielle d'une intoxication mais bien de diminuer sa gravité présente à la différence des autres traitements toxicocinétique. Tant les Fab spécifiques anti-digitaliques que l'hydroxocobalamine sont efficaces au cours de la réanimation de l'arrêt cardiaque. Ils facilitent considérablement la réanimation symptomatique dont ils augmentent les chances de succès. Ces antidotes se caractérisent enfin par leur grande innocuité (11).
Le mécanisme de la détoxication de la colchicine intracellulaire par les anticorps ou leurs fragments Fab extra-cellulaires suppose que la liaison colchicine-microtubule soit réversible. La constante d'association de la colchicine avec la tubuline est d'environ 106 à 107 M-1 et sa demi-vie de dissociation est d'environ 5 à 7,5 h. Des anticorps anti-colchicine se sont révélés capables de restaurer l'activité in vitro de la tubuline préalablement inhibée par la colchicine. La constante d'affinité intrinsèque moyenne des anticorps spécifiques anti-colchicine produits chez la chèvre est d'environ 1,5 à 8 109 M-1 soit 103 plus élevée que la constante d'association la plus élevée pour les récepteurs de la tubuline. L'immunisation active de lapins par un conjugué immunogène de colchicine protège les animaux contre des doses létales de colchicine (12). Cet effet protecteur s'accompagne d'une séquestration de la colchicine dans le compartiment extra-cellulaire. Il existe des modèles expérimentaux d'intoxication aiguë à la colchicine et la souris présente des caractéristiques d'intoxication qui sont proches de celles observées chez l'homme. Les anticorps spécifiques et leurs Fab spécifiques se sont révélés capables non seulement de prévenir mais aussi de guérir une intoxication patente potentiellement létale par la colchicine chez la souris (13, 14). Les facteurs limitant l'efficacité des immunoglobulines sont de deux ordres: en premier le délai écoulé entre l'intoxication et l'administration des Fab et en second la dose de Fab par rapport à la dose de colchicine présente dans l'organisme (13, 14, 15). Cependant il a été démontré que des doses non stoechiométriques de Fab suffisent pour traiter une intoxication expérimentale potentiellement létale (15). Des doses de Fab demi- et même quart-molaire par rapport à la quantité de colchicine présente dans l'organisme diminuent la mortalité de doses létales de colchicine chez la souris (15). Les effets thérapeutiques des anticorps chez la souris ou le lapin s'accompagnent d'un bouleversement de la toxicocinétique de la colchicine. L'administration d'une dose demi-molaire de Fab spécifiques provoque une augmentation par un facteur 13 de la concentration plasmatique de la colchicine en 10 minutes. La colchicine plasmatique libre devient indétectable pendant 2 heures. Les Fab provoquent en même temps une diminution par un facteur 23 du volume de distribution de la colchicine. (16). Nous avons pu montrer dans un cas d'intoxication aiguë par la colchicine chez une femme jeune sans antécédents, la réversibilité d'un état de choc cardiogénique et la survie de la patiente par des doses non stoechiométriques de Fab spécifiques anti-colchicine (17).
Les anticorps anti-paraquat sont capables de prévenir sa distribution tissulaire et notamment pulmonaire mais ils paraissent incapables d'induire une redistribution. Leur intérêt en thérapeutique paraît donc limité. Cependant plusieurs critiques peuvent être émises concernant leur évaluation expérimentale, notamment en ce qui concerne leur affinité et le rapport des quantités respectivement présentes de paraquat et d'anticorps.
3 - Promotion de l'élimination du toxique sous forme inchangée:
a - rénale: c'est le mécanisme d'action des chélateurs des métaux lourds (Tableau 3). Bien choisis et utilisés selon des protocoles stricts ils sont capables de diminuer la mortalité de ces intoxications (18). Leur utilisation en médecine d'urgence est difficile car il existe souvent une insuffisance rénale qui limite leur efficacité. Des progrès ont été réalisés avec l'avènement de chélateurs tels l'acide dimercaptosuccinique ou le dimercaptopropane sulfonate qui présentent l'énorme avantage d'être actif per os. En aigu cette propriété peut cependant être délétère si le chélateur accroît l'absorption intestinale du toxique présent dans le tube digestif. Le DTPA est un chélateur du Plutonium actif non seulement par voie veineuse mais aussi par inhalation. L'inhalation représente la voie de traitement de premier secours des sujets victimes d'une exposition à des gaz radio-actifs.
b - pulmonaire: l'oxygène accroît l'élimination de l'oxyde de carbone. Il faut cependant remarquer que tant la physiopathologie humaine de l'intoxication oxycarbonée que les mécanismes d'action précis de l'oxygène restent mal définis.
c - extra-rénale: une augmentation de l'élimination des toxiques peut être obtenue par la création de nouvelles voies d'épuration: épurations extra-rénales, exsanguino-transfusion, qui visent soit à créer de nouvelles voies d'élimination, soit à se substituer au rein lorsque celui-ci est défaillant. Ces méthodes sont invasives, leur efficacité n'est pas prouvée. Les épurations extra-rénales reconnaissent deux types d'indications fondamentalement différentes (2). Les indications métaboliques sont posées en raison d'anomalies biologiques (acidose métabolique, hyperkaliémie, hyponatrémie, surcharge hydrique extra-cellulaire menaçante), très souvent dans un contexte d'insuffisance rénale. Le traitement de ces troubles nécessite le recours à la dialyse péritonéale ou à l'hémodialyse. L'épuration extra-rénale reconnaît également des indications toxicologiques lorsque coexistent une intoxication grave, par un produit à élimination rénale et une insuffisance rénale (ex: intoxications graves par les salicylés, le lithium). Si les indications de l'épuration extra-rénale à but métabolique restent inchangées, les indications toxicologiques ont connu un recul extrêmement net. L'hémoperfusion est en passe de tomber dans les oubliettes. Pour notre part nous avons complètement abandonné l'hémoperfusion depuis 1981. Les indications de l'hémodialyse restent les intoxications symptomatiques par le méthanol, l'éthylène glycol, le surdosage en lithium lorsque coexiste dans ces deux intoxications une insuffisance rénale organique. En remarquant que l'effet de l'hémodialyse sur le lithium intracellulaire est remis en question (19). Dans cette indication l'hémodialyse ne revêt pas un caractère d'urgence.
4 - Ralentissement d'un métabolisme activateur.
Les intoxications par l'éthylène glycol et le méthanol se caractérisent par le fait que ces produits ne sont pas toxiques par eux mêmes mais subissent un métabolisme activateur. L'alcool deshydrogénase hépatique est dans les deux cas l'enzyme qui initie le métabolisme. Il a été prouvé que l'éthanol, en raison de sa plus grande affinité, détournait à son profit l'activité de l'alcool deshydrogénase, favorisant ainsi l'élimination rénale de ces toxiques sous forme inchangée. Il a également été démontré que l'éthanol est efficace chez l'homme dans ces deux intoxications. Mais son utilisation est difficile en raison d'une vitesse de métabolisme de l'éthanol éminemment variable d'un individu à un autre et de ses effets centraux qui dépriment la conscience et la respiration au cours d'intoxications qui font appel à toutes les capacités de compensation respiratoire d'une acidose métabolique. Le 4-méthylpyrazole, inhibiteur compétitif de l'alcool deshydrogénase, est aussi efficace que l'éthanol mais surtout beaucoup plus facile à utiliser. En effet il n'induit aucun effet central et son administration à doses dégressives toutes les douze heures est suffisante pour assurer un blocage efficace de l'alcool deshydrogénase au cours des intoxications par l'éthylène glycol. Son efficacité a pu être prouvée chez l'homme (20). Il apparaît maintenant possible de laisser l'organisme éliminer spontanément un toxique dont les effets auront été maîtrisés. Mais cette attitude ne se conçoit que dans la mesure où l'élimination du toxique puisse être étroitement surveillée. La question de son efficacité chez l'homme intoxiqué par le méthanol reste cependant non résolue car aucun patient n'a pu bénéficier de ce traitement dans le cadre d'une étude prospective.
Le 4-méthylpyrazole par ses propriétés d'inhibiteur compétitif de l'alcool deshydrogénase s'est révélé l'antidote d'une autre intoxication celle induite par l'accumulation d'acétaldéhyde au cours d'un effet antabuse. Le traitement classique de cette intoxication repose sur une réanimation symptomatique et un béta-bloquant qui antagonise les manifestations adrénergiques de cette intoxication. En bloquant le métabolisme de l'éthanol, le 4-méthylpyrazole évite l'accumulation d'acétaldéhyde induite par le blocage de l'aldéhyde deshydrogénase par le disulfirame. Son efficacité a pu être prouvée chez l'homme. Une dose unique de 7 mg/kg par voie veineuse suffit habituellement (21). Le 4-méthylpyrazole est l'exemple même du médicament orphelin qui n'a connu un développement clinique que grâce à l'aide apportée par la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris. Rappelons que l'utilisation de ce pyrazolé est contre-indiquée chez la femme enceinte et chez les sujets ayant des antécédents d'allergie aux pyrazolés.
5 - Accélération d'un métabolisme inactivateur.
Bien que l'induction enzymatique ait soulevé quelque espoir dans la détoxication ceux-ci n'ont pas été vérifiés en pratique. En toxicologie aiguë l'induction enzymatique n'est pas actuellement une voie thérapeutique explorée. On ne saurait d'ailleurs en sous-estimer les dangers car l'accélération d'un métabolisme inactivateur pourrait dans le même temps accroître un métabolisme activateur comme celui du paracétamol si souvent impliqué dans les intoxications. La promotion d'un métabolisme inactivateur connaît par contre une réussite spectaculaire dans deux domaines: celui de la N-acétylcystéine et du thiosulfate de sodium. Au cours de l'intoxication par le paracétamol, la N-acétylcystéine n'empêche pas le métabolisme du paracétamol et la production de radicaux libres mais par contre soit directement soit indirectement, par le biais du glutathion, la N-acétylcystéine capte chaque radical formé. Le thiosulfate est le cosubstrat de la Rhodanèse de Lang, enzyme hépatique transformant l'ion cyanure (CN-) en ion thiocyanate (SCN-) par incorporation d'un atome de soufre. Le thiosulfate est un antidote remarquablement efficace au cours des intoxications par les composés libérant lentement du cyanure (nitroprussiate de sodium, nitriles aliphatiques). Dans le cas des nitriles c'est le métabolisme hépatique qui est à l'origine de la production d'ion cyanure. Dans ce cas également l'antidote n'empêche pas la production hépatique de cyanure mais assure sa détoxication dès sa production.
Les antidotes à visée toxicodynamiques peuvent quant à eux moduler l'action d'un toxique de la façon suivante:
6- Déplacement du toxique de son récepteur.
Ce mécanisme d'action rassemble les antagonistes compétitifs et non compétitifs (Tableau 4). Les antagonistes sont des traitements remarquablement efficaces mais dont le maniement est difficile. Des efforts doivent être développés pour optimiser leurs protocoles d'utilisation. Leur maniement est difficile pour deux raisons. Lorsqu'ils sont utilisés à trop fortes doses chez des sujets dépendants ils font apparaître un syndrome de sevrage. Il existe donc un risque de surdosage, ceci est parfaitement connu pour la naloxone et le flumazénil. Mais à l'inverse au cours des intoxications par les béta-bloquants, l'expérience nous a montré que ces intoxications finissent toujours par répondre à l'antidote aux béta-mimétiques éventuellement d'utiliser de très fortes doses.
De plus les modes d'administration qui sont actuellement proposés en perfusion continue ne tiennent pas compte du fait que le toxique est éliminé de l'organisme. Il existe donc un risque réel qu'au cours de l'évolution une intoxication par l'antidote fasse suite à la première intoxication. Il faut adapter le protocole d'administration de l'antidote à la toxicocinétique du poison. Ainsi dans le cas des intoxications par la théophylline chez des sujets non asthmatiques traitées par propranolol nous suivons la cinétique de la théophylline qui connaît souvent une phase plus ou moins prolongée de plateau à laquelle fait suite une période de décroissance des taux plasmatiques. A ce moment nous mesurons la demi-vie de la théophylline et nous diminuons ensuite de moitié la vitesse de perfusion du propranolol à la fin de chaque demi-vie. Ce protocole permet un sevrage progressif et adapté de l'antidote.
Les mêmes remarques peuvent être appliquées au domaine des antagonistes non compétitifs essentiellement représenté par pralidoxime. L'avenir thérapeutique d'une nouvelle oxime, très puissante, la pyrimidoxime, reste à déterminer (22).
7- Court-circuit de la liaison toxique-récepteur.
Il n'existe actuellement qu'un exemple de ce mécanisme d'action représenté par l'utilisation de fortes doses de glucagon au cours des intoxications par ?-bloquants. Le glucagon active une adénylate cyclase différente de celle couplée au récepteur . La valeur de cet antidote a été récemment soulignée. D'utilisation simple et d'efficacité constante, il représente un progrès thérapeutique important. Sa mise en oeuvre pré-hospitalière est cependant difficile car il doit être conservé au froid.
8- Correction des effets périphériques du toxique.
A la différence des intoxications par béta-bloquants dont la mortalité est nulle en milieu hospitalier (23), les intoxications par inhibiteurs calciques sont devenues une cause croissante de mort toxique (24). Le traitement repose sur les catécholamines qui sont choisies en fonction des propriétés pharmacologiques de l'inhibiteur calcique et en cas de non-réponse en fonction du tableau hémodynamique observé. L'efficacité du calcium lors des intoxications par les inhibiteurs calciques reste controversée. Bien que son protocole d'administration ne soit pas bien codifié, il mérite d'être utilisé devant un état de choc réfractaire au catécholamines.
III- Indications et modalités d’administration
voir Tableau 5 (25)
Conclusion
Longtemps resté désuet, ce domaine de la thérapeutique connaît actuellement un regain d'intérêt. Il est important de concevoir que l'avènement d'un traitement antidotique ne fait que traduire le degré de connaissance physiopathologique de l'intoxication. Mais au bout de la démarche clinique et expérimentale, il est possible de proposer des traitements à la fois plus efficaces et moins invasifs. L'innovation thérapeutique nécessite cependant de concentrer les patients gravement intoxiqués dans des centres spécialisés. Il faut souligner que la politique de sectorisation qui préside actuellement à l'orientation initiale des intoxications aiguës graves représente un facteur limitant les progrès thérapeutiques.
Tableau 1 - Classification des antidotes et chélateurs:
Traitements toxicocinétiques
1 - Diminution de la biodisponibilité du toxique.
2 - Redistribution cellulaire du toxique dans l'organisme
3 - Promotion de l'élimination du toxique sous forme inchangée
4 - Ralentissement d'un métabolisme activateur
5 - Accélération d'un métabolisme inactivateur
Traitements toxicodynamiques
6- Déplacement du toxique de son récepteur
7- Court-circuit de la liaison toxique-récepteur
8- Correction des effets périphériques du toxique
Tableau 2 - Diminution de la biodisponibilité des toxiques
Antidotes |
Toxiques |
| Charbon activé | Polyvalent, plus particulièrement : Théophylline, phénobarbital, formes à libération prolongée |
| Montmorillonite, terre à Foulon | Paraquat, diquat |
| Sulfate de magnésium | sels de baryum |
| Bleu de Prusse | Thallium |
| Sels de calcium | fluorure |
Tableau 3 - Chélateurs utilisés en toxicologie humaine
Antidotes |
Toxiques |
| Calcitétracémate disodique ou EDTA Na2Ca | Plomb |
| Acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) | Radio-éléments inhalés dont le Plutonium |
| Dimercaptopropanol (BAL) | Arsenic, sels de Mercure, Plomb |
| Dimercaptopropane sulfonate (DMPS) | Arsenic, Plomb, Mercure (inorganique et organique) |
| Acide dimercaptosuccinique | Plomb, Mercure organique, Arsenic |
| Desferrioxamine | Fer, aluminium |
Tableau 4 - Antagonistes compétitifs
Antidotes |
Toxiques |
| Naloxone | Opiacés |
| Flumazénil | Benzodiazépines et apparentés: cyclopyrrolones et imidazopyridine |
| Atropine | Parasympathicomimétiques |
| ß - bloquants | Adrénergiques directs (ex: salbutamol) et indirects (ex: théophylline) |
| ß - mimétiques | ß - bloquants |
| Oxygénothérapie | CO, cyanure |
Bibliographie