A/ Pourquoi les anti-glycoprotéines IIBIIIA?
L’aspirine présente des faiblesses dans la maladie coronaire : au moins 2 évènements sur 3 n’ont pu être prévenus quand les patients étaient sous aspirine.
La physiopathologie de la maladie coronaire a été revisitée et un nouveau terme est apparu : ATHEROTHROMBOSE.
Il y a un essor de la cardiologie interventionnelle.
Il y a un essor des antithrombotiques.
La faiblesse de l’aspirine
De nombreuses résistance à l’aspirine sont apparues.
Les voies de l’ADP et de la thrombine sont non contrôlées par l’aspirine et les récepteurs glycoprotéiques IIbIIIa sont libres.
L’Athérotrombose
La physiopathologie a été revisitée.
La rupture ou l’ulcération d’une plaque athéroscléreuse déclenche l’adhésion des plaquettes. Ce mécanisme provoque leur activation : les plaquettes expriment à leur surface plusieurs types de récepteurs. Les récepteurs glycoprotéiques IIbIIIa appartiennent à la famille des intégrines et sont impliqués dans l’agrégation des plaquettes en permettant le formation d’un pont moléculaire par les molécules dimériques de fibrinogène libre.
Cette évolution naturelle de la maladie coronaire athéroscléreuse constitue la physiopathologie actuellement admise des syndromes coronaires aigus (angor instable, infarctus du myocarde (IDM), mais ce processus peut être exacerbé lors des angioplasties coronaires programmées et plus encore lors des angioplasties d’urgence dans l’infarctus du myocarde ou l’angor instable réfractaire
Essor de la cardiologie interventionnelle
Le nombre d’angioplasties coronaires pratiquées est conséquent puisque 70000 angioplasties coronaires ont été recensées en 1999. Cet essor est du à la prise en charge désormais possible des lésions plus complexes, de malades à plus haut risque, notamment aux stades aigus de la maladie.
Le taux d’implantation de stents est élevé (70 à 90%) car ce procédé réduit le risque de resténose.
La morbidité est due essentiellement aux occlusions aiguës liées à la formation de thrombus.
On recherche actuellement à optimiser ces résultats en contrôlant l’environnement antithrombotique.
Essor des antithrombotiques
L’ abciximab (REOPRO®) présente une indication dans l’angioplastie primaire de l’IDM.
L’étude ADMIRAL a démontré le bénéfice de l’abciximab versus le placebo avec une réduction significative de 50% des événements à 6 mois.
Les antithrombotiques ont pris un essor dans le traitement médical de la maladie coronaire : différentes indications:
La thrombolyse dans IDM aigu,
L’enoxaparine (LOVANOX®) dans l’angor instable,
Le clopidogrel (PLAVIX®) chez le polyartériel,
La ticlopidine – aspirine, combinée à l’angioplastie pour éviter les occlusions par STENT.
B/ LES ANTI GP IIB IIIA: le développement clinique
Différentes études cliniques ont été réalisées :
sur angioplasties programmées à risque,
sur angioplasties d’urgence (IDM),
angor instable, avec ou sans angioplastie,
infarctus du myocarde,
formes orales per et post angor instable.
Formes IV, les résultats
Elles réduisent surtout la morbidité coronaire (évolution vers l’IDM, récidive infarctus et nouvelle revascularisation).
Le risque hémorragique a été défini comme acceptable, car il est contrôlable.
Faut-il parler d’une classe ou de différentes classes ?
ABCIXIMAB est le pionnier des anti GPIIbIIIa : il s’agit d’un anticorps monoclonal chimérique, antigénique, inhibiteur non compétitif du fibrinogène. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire par ABCIXIMAB induit un processus appelé passivation, lors duquel les plaquettes réactives adhérentes à la paroi vasculaire deviennent passives. Ces avantages sont une activité thrombolytique et une inhibition de la dégranulation plaquettaire. L’inconvénient est la persistance d’un risque hémorragique au-delà de l’arrêt de la perfusion (risque de thrombocytopénies).
DESINTEGRINES : différents types
une séquence peptidique pour eptifibatide,
peptido-mimétique pour tirofiban,
Elles ne sont pas antigéniques.
Ces produits présentent de nombreuses différences pharmacologiques :
| ABCICIMAX | EPTIFIBATIDE | TIROFIBAN | |
| Action sur R IIbIIa sur R anb3 sur R Mac1 |
+++ ++ + |
+++ - - |
+++ - - |
L’abciximab a une demi-vie de liaison plaquettaire longue (fixation irréversible) mais une demi-vie plasmatique courte ce qui permet une élimination rapide du produit et un effet " antidote " efficace d’une transfusion de plaquettes en cas d’hémorragie. Les autres molécules ont une demi-vie de liaison plaquettaire plus courte mais une demi-vie plasmatique plus longue ; en cas d’hémorragie, l’agent reste présent plus longtemps et continue à bloquer de nouvelles plaquettes transfusées.
Des différences cliniques et d’AMM :
Dans l’angioplastie programmée
tout venant avec ABCIXIMAB
sans stent ( études EPIC,EPILOG): réduction de la mortalité de 39 à 56 %,
avec stent (étude EPISTENT) : réduction de 54% maintenue à 1 ans.
tout venant avec EPTIFIBATIDE
sans stent (études IMPACT II): pas de diminution significative
sélection de patients " stable ", avec stent (étude ESPRIT) : diminution de 50% à J7 et diminution à 1 moi. Résultat à 6 mois non disponibles actuellement.
Dans l’angioplastie d’urgence
angor instable réfractaire :
ABCIXIMAB (études CAPTURE): diminution de 30 %,
EPTIFIBATIDE (études sous groupe de PURSUIT), TIROFIBAN (études sous groupes de PRISM PLUS) même résultat.
IM aigu, uniquement ABCIXIMAB ( études ADMIRAL)
Dans l’angor instable ( hors angioplastie)
EPTIFIBATIDE (études PURSUIT) : diminution de 9%,
TIROFIBAN (études PRISM PLUS) : diminution de 15%,
ABCIXIMAB (études GUSTO IV, AMI) : pas de différence, pas de diminution.
Dans l’IDM aigu en combinaison avec thrombolyse, avec ABCIXIMAB
Les études pilotes de perméabilité coronaire (SPEED , TIMI 14, STOP-AMI) montrent une amélioration de la reperfusion coronaire. Le bénéfice clinique est en cours d’évaluation dans l’étude GSUTO IV-AMI.
META ANALYSE :
Dans l’angor instable sévère avec angioplastie (études CAPTURE, PURSUIT,PRISM, PRISM PLUS) : réduction globale de 35% en générale.
Dans l’angor instable tout venant hors angioplastie (études GUSTO IV-ACS, PURSUIT, PRISM), uniquement 8 % de diminution.
On note une réduction de la mortalité et des incidences d’infarctus à 30 jours dans chaque étude :
EPIC : réduction de 39%,
CAPTURE : réduction de 47%,
EPILOG : réduction de 56%,
EPISTENT : diminution de 54%.
Les formes orales
Les formes orales restent un échec :
Pas d’amélioration de la morbimortalité
Pas d’amélioration de la mortalité totale
Tendance à un risque hémorragique accrue
Présence d’effets prothrombogènes lorsqu’il y a un Stent
Les indications incontournables en 2000 sont :
angioplastie d’urgence dans l’IDM aigu : il existe un haut niveau de preuve de l’ABCIXIMAB avec un rapport coût / efficacité très favorable
Angioplastie d’urgence dans l’angor instable sévère où l’ABCIXIMAB présente une efficacité supérieure aux désintégrines qui sont elles équivalentes. Le rapport coût /efficacité est favorable.
Les indications admises en 2000 :
Les angioplasties programmées
patients tout venant où l’abciximab sera indiqué, notamment chez les diabétiques
des patients sélectionnés où Abciximab et eptifibatide paraissent proches mais où le tirofiban est inférieur à l’abciximab (Etude TARGET)
Le rapport coût / efficacité varie selon le patient
Les angioplasties de sauvetage : il s’agit d’angioplasties programmées compliquées d’une occlusion coronaire aiguë le plus souvent trombotique pour lesquelles a été observé un effet desagrégant de l’ABCIXIMAB.
Triatement médical de l’angor instable à haut risque hors angioplastie:
eptifibatide et tirofiban seront indiqués en première intention et abciximab si l’angioplastie est envisagée.
Les indications controversées :
Traitement médical de l’angor instable tout venant hors angioplastie :
L’eptifibatide et le tirofiban ont une AMM pour cette indication
Le bénéfice clinique global est cependant peu ample avec une réduction en moyenne de moins de 10% des événements cliniques si bien que le rapport coût / efficacité pour l’ensemble de la population concernée est peu favorable.
Une utilisation plus économique et pragmatique de ces produits doit s’appuyer sur une stratification du risque des patients pour identifier ceux le plus à même de bénéficier d’un traitement coûteux. Il s’agit de critères simples évalués par les données cliniques (angor réfractaire, prise préalable d’aspirine), ECG (sous décalage de ST) et biologique (élévations de la troponine et de la CRP).
Un fossé transatlantique :
AntiGPIIbIIIa dans les angioplasties :
USA : Selon les centres, 40 à 90 % des procédures utilisent ces molécules au cours des angioplasties programmées ou des syndromes coronaires aigus. Elles sont remboursées par les assurances privées.
France : Uniquement 15% des procédures utilisent ces molécules principalement au cours des syndromes coronaires aigus
AntiGPIIbIIIa dans l’angor instable hors angioplastie
USA :les guidelines préconisent l’utilisation d’une tri-thérapie anti-thrombotique : aspirine ou ticlopidine ou clopidrogel (PLAVIX®) en cas d’allergie à l’aspirine + HBPM (plutôt qu’une HNF) + antiGPIIbIIIa en IV.
Ces indications devront probablement être revisitées suite aux résultats de l’étude GUSTO IV-ACS.
EUROPE (France)
La trithérapie est utilisée de façon " personnalisée " adaptée au niveau de risque de chaque patient.
Le cout d’une vie sauvée
Des études économiques ont été réalisées, elles indiquent toutes que l’utilisation de l’ABCIXIMAB, dans différentes pathologies, représente toujours un bénéfice.
Conclusion :
L’utilisation des anti-GPIIbIIIa intraveineux est une avancée majeure en cardiologie interventionnelle et une avancée notable dans les syndromes coronaires aigus hors angioplastie.
Les résultats prochains d’études en cours permettront de préciser leur place dans une combinaison à la thrombolyse et aux HBPM.
Les anti-GPIIbIIIa oraux jusqu’ici testés ont été des échecs.
Parmi les 3 produits actuellement commercialisés, abciximab (REOPRO®),eptifibatide (INTEGRILIN®) et tirobifan (AGRASTAT®), existent des différences pharmacologiques et cliniques (niveaux de preuve d’efficacité selon les situations) qui expliquent les différences d’AMM. Seul l’abciximab a actuellement une AMM dans l’angioplastie coronaire programmée ou d’urgence dans les syndromes coronaires aigus. Seuls le tirofiban et l’eptifibatide ont une AMM dans le traitement médical de l’angor instable hors angioplastie. Leur utilisation raisonnable devrait être adaptée au niveau de risque individuel du patient considéré.
Le coût du traitement n’est pas en soit un élément décisionnel pour privilégier un anti-IIbIIIa à un autre. D’une part le coût dépend de la durée de traitement éminemment variable selon les molécules, et le contexte clinique des études (de 12 heures avec l’abciximab à 48 heures avec l’eptifibatide). D’autre part, la seule comparaison directe de ces molécules dans l’étude TARGET a montré que le tirofiban était inférieur à l’abciximab dans l’angioplastie programmée. La classe des anti-GPIIbIIIa semble relativement hétérogène et il convient de bien respecter l’indication de chaque molécule en évitant les utilisations " sauvages " hors AMM.