- Rappel
Pour détruire les cellules en prolifération, les cytotoxiques agissent au niveau de l'ADN de manière directe ou indirecte:
Interaction directe avec l'ADN:
- les agents alkylants et moutardes azotées (EndoxanÒ, HoloxanÒ, MuphoranÒ, DéticèneÒ )
- les dérivés du Platine (CisplatylÒ, ParaplatineÒ, EloxatineÒ )
- les agents intercalant (AdriamycineÒ ..., BléomycineÒ )
Interaction indirecte avec l'ADN:
- les antimétabolites (5FU, AraCÒ, GemzarÒ, TomudexÒ )
- les inhibiteurs de Topoisomérases (VépésideÒ, CamptoÒ, HycamptinÒ )
- les poisons du fuseau (VelbéÒ, NavelbineÒ, TaxolÒ, TaxotèreÒ )
- Les nouveaux
produits
Anciens produits, nouveaux vecteurs liposomaux
- Doxorubicine: CaelyxÒ indiqué dans le cancer de l'ovaire
- Daunorubicine: DaunoxomeÒ indiqué dans le sarcome de Kaposi associé au SIDA.
Leur intérêt est une cardiotoxicité fortement diminuée mais en revanche, ils ont une demi-vie augmentée ce qui pour le CaelyxÒ, entraîne une augmentation de la fréquence du syndrome "mains-pieds", lié à des passages de l'anthracycline à travers les capillaires sanguins.
Anciens produits, formes orales
- Vinorelbine : NavelbineÒ (cancer bronchique)
- Idarubicine : ZavedosÒ (leucémie aigüe myéloblastique)
- Prodrogues de 5FU (cancer colo rectal
métastatique)
- Capécitabine : XelodaÒ
- Tégafur-Uracile : UFTÒ
Nouveaux cytotoxiques
Le plus prometteur est l'Ecteinascidine (ET 743) extrait d'un microorganisme marin, actuellement en cours d'essai clinique; ce produit semble intéressant, selon les essais en cours, dans le traitement des sarcomes.
- Bases
théoriques
- Généralités
Une cellule devient cancéreuse suite à une accumulation d'altérations génétiques (d'origine héréditaire et/ou environnementales).
Il y a alors :
- Prolifération cellulaire avec immortalisation
- Migration cellulaire et développement d'une néovascularisation ce qui aboutit à l'apparition de métastases
- Défaut de la vigilance immunitaire
Les anomalies génétiques et les mutations concernent en fait les gènes codant des protéines de régulation de la croissance cellulaire.
Ces gènes sont :
- soit des " oncogènes " ce qui aboutit à une protéine hyperactive ou surexprimée => GAIN DE FONCTION
- soit des " gènes suppresseurs " ce qui aboutit à une protéine inactive ou absente => PERTE DE FONCTION
La recherche actuelle est axée principalement sur :
- Les inhibiteurs de la transformation cellulaire afin d'éviter l'accumulation d'altérations génétiques
- Les inhibiteurs de la prolifération cellulaire : on y trouve notamment les cytotoxiques actuels et les inhibiteurs de la transduction du signal (nouveaux cytostatiques).
- Les inhibiteurs de l'invasion et de la néo-angiogenèse qui permettent de modifier l'histoire naturelle des cancers.
Au niveau cellulaire, les facteurs de croissance (protéines de régulation) se fixent à des récepteurs membranaires au niveau de la membrane cytoplasmique, notamment des récepteurs des Tyrosines-Kinases (RTK). Cette liaison entraîne l'activation de seconds messagers tels que la protéine Ras, grâce à une cascade de phosphorylations. Il y a ainsi transduction du signal au niveau du cytoplasme, ce qui aboutit à une réponse au niveau du noyau.
Avec les nouveaux cytostatiques, on cherche donc à bloquer cette cascade de phosphorylations ; il y a alors blocage de la transduction du signal et absence de réponse nucléaire. Ceci empêche alors la croissance tumorale.
- Les nouvelles cibles
thérapeutiques
Elles se situent au niveau :
- Des télomères et télomérases
- De la signalisation intracellulaire
c'est-à-dire au niveau de la transduction du signal
- Inhibiteurs de l'activité de récepteurs de facteurs de croissance, notamment les RTK
- Inhibiteurs de farnésylation des protéines Ras
- Cyclines et inhibiteurs de cyclines
- De la signalisation intercellulaire
- Angiogenèse tumorale
- Invasion et métastases
- Généralités
- Inhibiteurs des
récepteurs de Tyrosine-kinase
- Généralités
Les récepteurs de Tyrosine-kinase sont des protéines trans-membranaires avec un domaine extracellulaire et un domaine cytoplasmique " tyrosine-kinase ".
On en connaît 18 familles chez les vertébrés, notamment :
- Récepteurs à EGF
- Récepteurs à insuline
- Récepteurs à PDGF
- Récepteurs à FGF
- Récepteurs à VEGF
EXEMPLE DU RECEPTEUR EGFR
Dans de nombreuses recherches actuelles, on cherche à caractériser ces récepteurs au niveau des cellules cancéreuses ; il a été montré qu'ils sont surexprimés au niveau de nombreuses tumeurs solides. La surexpression de certains d'entre eux a une valeur pronostique de certains cancers
Exemples :
- récepteur EGFR, HER2, 3 dans le cancer de la vessie
- récepteur EGFR, HER2 dans le cancer du sein…
En inhibant l'activité de ces récepteurs spécifiques aux cellules tumorales, on espère bloquer la transduction du signal au sein de ces cellules et donc la croissance tumorale.
La caractérisation des tumeurs par les récepteurs éventuellement présents à leur surface ouvre une nouvelle voie, complémentaire de celle de l'anatomopathologie classique qui utilise des critères principalement morphologiques. Dans l'avenir, les indications de traitement par tel ou tel médicament s'appuieront sur ce nouveau type de critère (le premier exemple est celui de l'Herceptin® qui n'est indiquée qu'à condition que la tumeur métastatique du sein surexprime HER2 de façon très marquée)
- Principaux inhibiteurs de TRK
en clinique
Inhibiteurs des récepteurs de type EGFR
On distingue :
- Des molécules chimiques telles que le ZD1839 : Iressa® (ATU) actives sur la partie intracellulaire.
- Des anticorps monoclonaux
chimériques homme-souris (le suffixe
" mab " signifie " murine
antibody ") qui bloquent les récepteurs
extra-cellulaires :
- Trastuzumab : Herceptin®, anticorps anti HER2, indiqué dans le cancer du sein métastatique (à condition qu'il y ait suffisamment de récepteurs exprimés à la surface des cellules cancéreuses)
- Rituximab : Mabthera® qui est un anticorps anti CD20, indiqué le traitement des lymphomes folliculaires en rechute.
Inhibiteurs des récepteurs de type PDGFR
Le principal produit est actuellement le STI 571 = Imatinib = Glivec®. Son action est intracellulaire. Les essais cliniques de phase 1 et 2, très encourageants, ont abouti à un statut très précoce d'ATU, dans le traitement des LMC.
STRUCTURE CHIMIQUE DE L'IMATINIB
L'imatinib agit, en fait, au niveau de plusieurs cibles moléculaires :
- Inhibiteur des récepteurs PDGF ce qui lui confère une action au niveau des tumeurs stromales gastro-intestinales.
- Inhibiteur spécifique des Tyrosine-kinase de type bcr-abl, protéine anormale synthétisée au sein des cellules tumorales chez les patients atteints de LMC.
Il est à noter que la formule chimique présentée a été prise sur internet, sur un site privé accessible à tous (www.newcmldrug.com), indépendant du laboratoire Novartis (un lien permet toutefois d'accéder au site de ce laboratoire).
Par ailleurs, un excellent article de vulgarisation du journal Le Monde daté du 10/11 juin 2001 (JY Nau) explique de façon très claire l'essentiel des thèmes développés dans cet exposé sur les nouveaux anti cancéreux….
Ceci doit attirer l'attention des professionnels sur le bon niveau d'information du public, ce qui est très cohérent avec la notion de patient partenaire qui se développe actuellement.
- Généralités
On peut résumer ainsi les différentes propriétés des médicaments anticancéreux classiques et des inhibiteurs de la transmission du signal.
APPROCHE CYTOTOXIQUE (aujourd'hui) |
APPROCHE CYTOSTATIQUE (demain) |
Régression tumorale(effet cytotoxique) Traitements séquentiels de courte durée Administration intraveineuse prépondérante Hospitalisation souvent nécessaire Toxicité " acceptable " Critères d'activité : régression complète ou partielle Coût ? |
Stabilisation tumorale (effet cytostatique) Traitement chronique de longue durée (plusieurs mois, années ( ?)) Administration orale " obligatoire " Traitements ambulatoires Excellente tolérance Critères d'activité : stabilisation ? Coût ? (Qui paye ?) |
Remarques principales à faire sur les changements prévisibles introduits par ces nouveaux médicaments :
- Changements à anticiper par les pharmaciens hospitaliers au niveau de leurs pratiques : baisse probable du nombre des préparations injectables, et hausse certaine de celui des délivrances à des patients ambulatoires avec temps important à consacrer à chaque patient.
- Quid du transfert des dépenses depuis les budgets hospitaliers vers celui de l'assurance maladie ?
- Décisions de santé publique (politiques) à prendre car les nouveaux traitements (cytotoxiques ou cytostatiques) ont tous un coût de traitement mensuel compris entre 7000 et 15 000 F.
- Transformation possible de la maladie cancéreuse en maladie chronique, traitée au long cours, les patients étant toujours porteurs d'une tumeur mais contrôlée par des médicaments à toxicité réduite et pris au long cours (?). Ceci relève encore de la prospective et de l'hypothèse mais l'exemple du SIDA est à méditer : il n'y a plus d'objectif d'éradication virale, mais un contrôle au long cours de la maladie avec des médicaments dont la toxicité diminue et les modes d'administration se simplifient.