Alimentation Parentérale

Les grandes techniques de préparation en alimentation parentérale
Mlle GNAMIEN (CHU de Grenoble).

Les préparations pour usage parentérale stériles et apyrogènes sont : les préparations injectables, les préparations injectables pour perfusion, les préparations à diluer ou à reconstituer et les implants.

Les préparations injectables pour perfusion ont un grand volume et sont soit des émulsions H/E (homogènes, stables), soit des solutions (limpides).

Fabrication des poches de NP :

• préparations constituées du mélange de solutions d’acides aminés et de glucides (mélange binaire) et éventuellement d’émulsions lipidiques (mélange ternaire).
• mélanges peuvent être supplémentés en électrolytes, oligoéléments et en vitamines.
• mélanges "standards" ou "à la carte" – formules.

Le but des techniques de transfert en NP est de conditionner en poches, à partir de formules, les différentes solutions (aa, glucides) ou émulsions (lipides) et d’obtenir des préparations stériles, apyrogènes, homogènes et stables.

Les deux grandes techniques de préparation sont la filtration stérilisante ou le transfert stérile.

Les lieux de préparation sont des zones à atmosphère contrôlée :

• hottes à flux d’air laminaire horizontal
• isolateurs en surpression

Afin d’obtenir des préparations aseptiques (BPF), il faut :

• atmosphère contrôlée (filtres HEPA)
• poste de travail de classe A dans environnement de classe C
• isolateur (classe A)
• contrôles (empoussièrement, bactériologie)

La filtration stérilisante :

Trois grandes opérations : le mélange binaire aqueux, la filtration stérilisante, le transfert stérile des lipides.

1. le mélange binaire aqueux

   principe : mélange des aa et des glucides en atmosphère classe C

   matériel :

   • stérile et apyrogène
   • conteneur en acier inoxydable ou en verre
   • éprouvettes graduées décontaminées
     
2. la filtration

   principe : transfert sous pression positive d’azote du mélange binaire dans une ligne de filtration stérile et apyrogène, passage à travers un filtre stérile de 0,22 µ

   matériel :

   • unité filtrante (membrane en esters de cellulose)
   • tubulures en PVC
   • hotte à flux d’air laminaire horizontal de classe A
     
3. le transfert stérile des lipides

   principe : introduction de manière stérile des lipides dans la poche sans passage par l’unité filtrante sous pression positive d’azote ou par pompes péristaltiques.

   matériel : tubulure en PVC forme la ligne secondaire à adapter sur la ligne principale

La filtration stérilisante en pratique :

Réalisation (schéma 1):

• fabrication de poches standards et "à la carte" => fiches de fabrication
• procédures écrites (fabrication, nettoyage, désinfection, dépyrogénation et contrôle du flux)
• contrôles bactériologiques et de pyrogénicité

Avantages : technique adaptée aux formulations "à la carte", notamment en pédiatrie.

Inconvénients : entretien du matériel (conteneurs, verrerie), mélange binaire réalisée à l’air libre (classe C), problème des pyrogènes.

Le transfert stérile :

principe : transfert stérile en système clos et en une étape des solutions et des émulsions utilisées en NP.

matériel : poches souples, seringues, aiguilles, compresses, lignes de remplissage stériles.

lieux :

• hotte à flux d’air laminaire horizontal (classe A) dans salle de classe C
• stérilité de l’atmosphère croît de l’extérieur vers la surface de travail du flux laminaire où elle est absolue
• organisation de la salle (schéma 2)

les principales techniques de remplissage :

• remplissage par gravité
• remplissage sous pression positive d’azote
• remplissage par dépression
• remplissage par pompes péristaltiques

Le remplissage sous pression positive d’azote :

L’azote est filtré sur un filtre 0,22µ , pousse les nutriments et accélère le remplissage des poches. Le remplissage est rapide.

Exemple : NUTRIMIX® (schéma 3)

Avantages :

• système de fabrication complètement clos
• technique rapide et simple
• technique adaptée à la fabrication journalière de poches en série

inconvénients : adaptation fine des posologies difficile (pédiatrie) car mesure des volumes approximative => automates

Conclusion :

• 2 grandes techniques de préparation au choix du pharmacien dans le respect des BPF
• 2 lieux de préparation (isolateurs ou hottes)
• poches en EVA, étiquetage, conservation
• contrôles et maintenance
• formation du personnel
• automatisation

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Nutrition parentérale: Formulation et contrôles
Mme MEUNIER (Hôpital Edouard Herriot, HC Lyon).

FORMULATION :

Les mélanges de nutrition parentérale " à la carte " sont des mélanges complexes qui font intervenir un grand nombre de solutés.

Chaque soluté primaire présente des caractéristiques qui lui sont propres et est responsable d’interactions chimiques en fonction de la concentration d’utilisation.

Ces deux constats conduisent à l’existence de problèmes de stabilité galénique dans les mélanges nutritifs.

Les solutés primaires :

1. Les nutriments :
   • les émulsions lipidiques :

     Elles sont à base d’huile de soja : l’huile de référence.

     Elles sont constituées d’un système dispersé huile dans eau.

     La dispersion est assurée grâce à la présence d’émulsifiants.

     Elles sont caractérisées par leur potentiel zêta et par leur granulométrie.

     Elles sont les éléments essentiels de la stabilité des émulsions.

     Lors de la réalisation de mélange ternaire, la rupture de l’émulsion se caractérise le plus souvent sous forme de crémage, de floculation et de coalescence. Cette rupture d’émulsion peut être due à une variation de pH, à une concentration saline trop importante, une mauvaise condition de conservation.

   • les hydrates de carbone :

     Les glucides utilisés en nutrition parentérale sont le glucose, le fructose, le lévulose, le sorbitol. Les solutions de glucose sont très stables. En association dans les mélanges binaires et ternaires, le glucose est responsable de la réaction de Maillard, de la formation d’acide formique, de la formation de 5 hydroxy méthyl furfural et de la diminution du pH pour de forte concentration.

   • les acides aminés (AA) :

     Les solutions commerciales utilisées sont sous la forme d’AA synthétiques cristallisés sous forme L, peuvent avoir des concentrations et des compositions différentes et ont un bon pouvoir tampon (pH voisin de la neutralité).

     Certains AA sont plus sensibles à la dégradation (cystéine et tryptophane).

     Les solutions d’AA interviennent dans la réaction de Maillard avec le glucose et dans la stabilité de l’émulsion en fonction de leur pH.

2. Les électrolytes :

   Sodium, potassium, calcium, magnésium, phosphore.

   Incompatibilité phospho-calcique
   Cations divalents et déstabilisation des émulsions

3. Les vitamines et oligo-éléments
   • les vitamines : dégradation en présence d’oxygène et condition de conservation
   • les oligo-éléments : réactions de précipitation et de complexation.

CONCLUSION : toute modification qualitative et quantitative peut entraîner une modification de l’équilibre. Toute extrapolation doit être évitée => AXIS, modèles expérimentaux.

CONTROLES :

De l’intégrité de l’émulsion :

Analyse macroscopique
Granulométrie
Surface spécifique

Physico-chimiques :

Minimum indispensable : sodium, potassium, calcium, osmolarité
plus si possible

Microbiologiques :

Tests de stérilité
Recherche des endotoxines bactériennes

Particularités de l’assurance qualité en nutrition parentérale
Mr A.BARBIEUX (Hôpital Edouard Herriot, HC Lyon).

Statut particulier des poches de Nutrition Parentérale Hospitalière

Ni préparations magistrales, ni préparation en série, il existe un vide juridique.

Le mélange doit être conforme à la prescription.

• problème de galénique
• mode de prescription : informatique/écrit/oral/protocole
• système informatisé
  • relié à la prescription
  • à la fabrication et au contrôle qualité
  • expert

Moins il y a de recopiage, moins il y a d’erreur.

Risque d’erreur d’étiquetage : le premier risque

• informatique : étiquette sur le produit fini, sur l’emballage, étiquettes contrôle qualité
• suivi du produit pendant tout le process
• il existe toujours un moment ou le produit fini n’est pas étiqueté

Contrôle Qualité Physico-chimique (facile)

• échantillon représentatif
• paramètres à mesurer : pour la sécurité du patient (osmolalité, K⁺ et Na⁺ ± glucose ± Ca²⁺), la rapidité d’exécution

Contrôle Bactériologique (contrôle destructif)

• échantillon représentatif (principe du cas défavorable : choisir la dernière poche de la série)
• techniques officielles de rétention de bactéries sur membrane filtrante en milieu clos
  technique alternative : pas l’hémoculture mais plutôt la croissance des germes et mesure de la production de CO₂ qui donne un résultat en trois jours.
• on réalise un suivi de qualité
• impact des techniques de fabrication : filtration stérilisante (filtre final ou mieux fitre sur la poche). La technique par dépression est à bannir.

Recherche d’ endotoxines

Pas utile si matériel à usage unique

• échantillon représentatif
• techniques officielles de gélification mais très large utilisation des techniques chromigéniques cinétiques au point final
• suivi de qualité

Qualification et validation du personnel

• formation théorique, pratique et en pharmacie clinique
• validation de la formation et qualification
• audits

Validation des procédés

• validation de la capacité à produire des poches stériles : réalisation pratique, choix du milieu de culture, taille du lot, contrôle de fertilité du milieu
  => fabrication de faux flacons et de fausses ampoules avec des milieu de cultures
• précision physicochimique : seuil d’acceptabilité et traitement des refus (recherche des manipulation en cause)

Poches : limulus/ensemencement/stérilité

Comme le contrôle bactériologique en temps réel est impossible, il faut une validation des procédés sur le plan bactériologique.

Critères de choix de la technique de fabrication :

• automatisation
• pression positive
• stérilité
• particules
• personnel
• volume d’activité
• type d’activité

Question : validation du filtre ?

Réponse : contrôle de la dernière poche d’une série de 20 et contrôle de la première poche pour les endotoxines (principe du cas défavorable).

Les automates de remplissage
Mr COMBEAU (Hôpital Robert Debré, AP Paris).

Introduction

• disparité des besoins nutritifs des malades (nouveau-né à l’adolescent) et évolution au cours de la croissance
• absence de diversité des formules industrielles et inadaptation des formules standards à la pédiatrie
• production croissante de mélanges à la carte : 16000/an
  => donc recherche d’un système automatique précis, exact, facile, rapide et sûr pour la fabrication des mélanges pédiatriques.

Matériel

Trois automates ont été testés :

1/SIFRAMIX M31 et M32 (Sifra)

M31 : remplissage des macronutriments (5 matières premières), transfert par 5 pompes péristaltiques pouvant fonctionner simultanément. Volume minimal d’utilisation : 6 ml.

M32 : remplissage des micronutriments (6 matières premières), transfert par une pompe péristaltique. Volume minimal d’utilisation : 1 ml.

2/AUTOMIX 3+3 et MICROMIX (Baxter)

Automix : remplissage des macronutriments (6 matières premières), transfert par une pompe péristaltique. Volume minimal : 20 ml.

Micromix : remplissage des micronutriments (10 matières premières). Volume minimal : 1 ml.

Ces deux premiers automates fonctionnent par gravimétrie.

3/MICROMACROPOUNDER MM23 (Cair LGL)

Remplissage macro et micronutriments, une pompe péristaltique et deux systèmes de valves rotatives. Sur les valves se fixent deux marguerites sur lesquelles sont branchées 23 tubulures de diamètre variable (S, D, V). Volume minimal d’utilisation : 0,2 ml.

Système volumétrique.

Méthode et résultats

Plusieurs paramètres ont été étudiés afin de choisir un automate.

A/ Mesure de la précision volumétrique (répétabilité et reproductibilité) et de l’exactitude (E) avec différents volumes d’eau ppi.

Critère de précision fixé : CV < 5%, Critère d’exactitude fixé : E < 5%

Systèmes précis et exacts :

-macronutriments : M31 dès 10 ml, Automix > 100 ml, MM23 dès 20 ml (V).

-micronutriments : M32 dès 4 ml, Micromix dès 1 ml, MM23 dès 0,6 ml (S) et 0,5 ml (D).

B/ Mesure de l’influence de la viscosité et d’un changement de flacon sur ces paramètres.

-Viscosité : pas de modification sur le M31 et le MM23
Exactitude améliorée avec l’Automix

-Changements de flacons : possibles pour le MM23 et l’Automix, déconseillés pour le Siframix

C/ Mesure de la vitesse de remplissage

Le Siframix est le plus rapide (M31 : 1000 à 5000 ml/min, M32 : 180 ml/min) et l’Automix (670 ml/min)/Micromix (50 ml/min) le plus lent.

Discussion : comparaison avec les données de la littérature

=> résultats comparables pour Automix et Siframix, meilleurs pour MM23 pour des volumes < 5ml.

Conclusion

Notre choix s’est porté sur le MM23 en raison/

• du nombre important de branchements possibles (23)
• de son utilisation possible avec des solutions visqueuses
• de ses performances en terme de précision et d’exactitude notamment dès 0,5 ml
• de sa facilité d’utilisation
• des logiciels

L’automate assure 80% de la fabrication (mélanges de 100 ml à 4 litres).

Les prescriptions sont saisies sur un logiciel, par deux externes sous le contrôle d’un interne, et transmises en salle blanche où un autre.

La fabrication d’environ 60 poches par jour nécessite la présence de 2 personnes le matin et 1 l’après midi. L’automate a permis le gain d’une personne par semaine.

Le prix catalogue de l’automate est 250 000 F. Le prix des marguerites est de 560 F (1 par jour)

Remarques :

Pas de filtration terminale (filtre 0,22 µm) en fin de ligne qui n’exclue pas un risque de passage de particules provenant du bouchon des flacons de matière première.

L’automate fonctionne sous un plafond soufflant dans une salle de type B.

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