CELLULES SOUCHES EN THERAPEUTIQUE
Dr B. Péault. Hôpital Paul Brousse. INSERM. Paris

Les cellules souches hématopoïétiques sont de loin les plus connues et les mieux caractérisées.

Les premières cellules hématopoïétiques apparaissent chez l'embryon dès le 17^ème jour.

Il s'agit d'un processus extrêmement actif à tous les âges, avec la production de 10¹¹ à 10¹² cellules/jour dans la moelle osseuse de l'individu sain.

Eléments figurés du sang (durée de vie éphémère)

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Renouvelés par les cellules génitrices

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Renouvelées par les cellules pro-génitrices

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Produites par des cellules souches TOTTIPOTENTES et qui S'AUTORENOUVELLENT

1- Historique de l'hématologie :

1932: Paul Murray désigne sous le terme d'hémangioblaste les amas de cellules mésodermiques donnant naissance aux premiers vaisseaux contenant les premières cellules souches hématopoïétiques

1945: suite aux bombardements à Hiroshima et à Nagasaki, les recherches hématologiques se développent

1960: identification des cellules souches

1988: les cellules souches de souris sont identifiées et isolées grâce à une combinaison de marqueurs

1991: identification au sein d'une population cellulaire d'un groupe de cellules présentant les caractéristiques de cellules souches humaines, grâce à des marqueurs CD34 et Thy-1

Ä On peut identifier et trier les cellules souches, mais les dix dernières années ont permis de reconnaître l'existence de cellules souches spécialisées dans de nombreux autres tissus (tissu nerveux par exemple).

Ce schéma montre que la recherche progresse rapidement, mais qu'il reste encore beaucoup à découvrir…

2- Transplantation de cellules souches purifiées : quelques indications possibles :

Certaines tentatives ont été faites pour ces différentes pathologies (par exemple greffe du striatum humain de cellules embryonnaires dans la maladie de Parkinson).

3- Thérapie basée sur la transplantation de cellules souches :

 la recherche permet de montrer la voie pour comprendre le fonctionnement des facteurs de croissance :

Modèle des cellules souches embryonnaires de souris (Cellules ES) :

Cellules ES : cellules dérivées de la masse interne 'embryoblastes de souris, cultivées à l'état indifférencié

ê Facteurs de croissance

Différenciation en différents lignages (vasculaires, hématopoïétiques, autres…)

‚ La cellule souche est un vecteur idéal pour transférer un gène dans une cellule:

principe du "clonage thérapeutique"

4- Qu'elles sont les cellules souches thérapeutiques candidates ?

 Dérivés des cellules ES :

• Avantages :
  • disponibilité
  • facile et souple à reproduire
• Inconvénients :
  • la totipotence reste à démontrer
  • la greffabilité reste à établir
  • risque de développement tumoral (tératome et carcinome) in vivo
  • obstacles d'ordre éthique et légal (loi de bioéthique de 1994)

Ce sujet reste très sensible, et les manipulations ne sont pas faisables en France. La recherche prend donc du retard, ce qui est dommage parce qu' elle représente un avenir thérapeutique.

‚ Naturelles :

• Avantages : adéquation fonctionnelle parfaite
• Inconvénients :
• peu de cellules souches sont aujourd'hui identifiées
• leur identification et leur purification sont complexes
• leur disponibilité est limitée en quantité dans certaines pathologies, ce qui conduit à envisager une expansion par stimulation.

On peut utiliser des cellules souches adultes ou bien des cellules souches embryonnaires.

5- Mise en évidence d'une filiation cellulaire entre le sang et les autres tissus de l'organisme :

Des filiations cellulaires inattendues :

• Ferrari et al., Science, 1998
  Greffe de moelle osseuse ® régénération des fibres musculaires striées
• Gussoni et al., Nature, 1999
  Greffe de cellules souches hématopoïétiques ® régénération musculaire partielle chez la souris mdx
• Jackson & Goodell, PNAS, 1999
  Greffe de cellules mononucléées de muscle strié ® reconstitution de l'hématopoïèse chez la souris irradiée
• Petersen et al., Science, 1999
  Greffe de moelle osseuse ® régénération des hépatocytes et des canaux biliaires
• Lagasse et al., Nature Med., 2000
  Greffe de cellules souches hématopoïétiques ® régénération hépatocytaire
• Bjornson et al., Science, 1999
  Cellules souches neurales ® cellules hématopoïétiques
• Eglitis et Mezey, PNAS, 1999
  Cellules hématopoïétiques ® microglie et macroglie chez la souris adulte
• Kopen et al., PNAS, 1999
  Cellules stromales de la moelle osseuse ® astrocytes
• Clarke et al., Science, 2000
  Contribution de cellules souches neurales injectées dans le blastocyte au développement de tous les tissus de l'organisme
• Brazelton et al., Science, 2000
  Différenciation neuronale de cellules de moelle osseuse

Cependant, ces conditions expérimentales sont extrêmes, il convient donc d'être prudent et de ne pas extrapoler sur le rôle que tiendraient ces cellules souches chez un individu dans des conditions naturelles, vis à vis de la régénération.

L'interprétation de toutes ces filiations peut se faire dans le sens :

• de l'existence et de la persistance chez l'adulte d'une population de cellules souches très primitives, de différents compartiments mésodermiques appelés " progéniteurs ". Ceux ci resteraient à l'état quiescent et pourraient éventuellement régénérer un tissu quand ils sont activés.
• de la "plasticité cellulaire " : une cellule orientée dans un lignage pourrait éventuellement changer de direction.

6- Les cellules souches dans l'industrie biotechnologique :

Quelques compagnies américaines jouent un rôle important :

• Stem Cell : recherche sur cellules souches de cerveau, foie, pancréas
• Osiris : recherche sur les cellules souches mésenchymateuses
• Artecel : recherche à partir d'adipocytes de liposuccion permettant d'obtenir des cellules souches pour les muscles, cartilages, os…

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