INNOVATION DANS LE TRAITEMENT SYSTEMIQUE DES CANCERS
Pr J.J Sotto. CHU de Grenoble

Les traitements à visée curative s'appuient sur les grands progrès(dépistage, chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie). Actuellement, 50% des cancers sont guéris, un grand chemin reste donc à faire jusqu'à la solution.

Cette solution réside dans le traitement des mécanismes qui aboutissent aux tumeurs.

Les trois grands axes de développement en plus de la chimiothérapie sont :

 Les inhibiteurs des dysfonctionnements spécifiques : ils nécessitent une compréhension et une correction des mécanismes de cancérogenèse

‚ La voie des anticorps monoclonaux : efficacité importante pour cibler les cellules tumorales à leur surface

ƒ La thérapie cellulaire et l'immunothérapie : il s'agit d'un axe important mais on dispose de peu d'éléments concrets de transfert clinique

1- Nouvelles molécules de l'arsenal de chimiothérapie:

Les nouvelles molécules:

• Atteignent les fonctions cellulaires générales, ne sont pas spécifiques des cellules cancéreuses. Les cibles principales : le DNA et la mitose.
  Il s'agit :
  • des antimétabolites: analogues des purines (LeustatineÒ, NipentÒ)
  • des alkylants
  • des intercalants
  • des inhibiteurs de topoisomérase (TopotecanÒ )
  • des antifusoriaux (TaxoïdesÒ )

• N'ont pas de spécificité, mais:
  • une chimiosensibilité très variable. On a donc la notion de cancer chimiosensible
  • un effet dose/intensité avec des progrès très notables
  • une efficacité sélective empirique

Exemple du traitement du lymphome malin: on observe 55 molécules originales découvertes entre 1945 et 1992. Le nombre de malades vivants en rémission 5 ans après leur maladie augmente de façon spectaculaire entre 1965 et 1985, mais cette augmentation n'est plus si nette depuis 1985. On s'aperçoit que l'on est arrivé au bout de la découverte de nouvelles molécules…

2- Inhibiteurs des dysfonctionnements spécifiques:

• atteignent les mécanismes moléculaires d'oncogénèse
  d'où
  • dérégulation de l'expression génétique (protéines nucléaires)
  • signalisation intracellulaire (enzymes)
  • communication intercellulaire (facteurs solubles)
• recherche des cibles protéiques: ces cibles sont des protéines anormales issues d'anomalies génétiques
• isolement, purification et cristallisation des protéines cibles
• recherche d'inhibiteurs
• validation fonctionnelle des systèmes cellulaires et animaux
• essais cliniques

Beaucoup d'espoirs résident dans ce domaine.

Exemple : traitement de la leucémie myéloïde chronique par le GlivecÒ , qui est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase Bcr-Abl. Ce médicament inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives.

3- Anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules de surface:

Ils sont dirigés contre une molécule de la membrane, et sont spécifiques d'une cellule normale. Ils sont obtenus à partir d'hybrides humanisés (10% des régions hypervariables murines).

On observe des effets:

• directs: apoptose et cytotoxicité ADCC. Mise en jeu des compléments.
• vecteurs: toxines et molécules radiomarquées

L'efficacité est importante.

Molécules:

• Anti CD20 - Rituximab (MabteraÒ )
• Anti CD20 + I ¹³¹ -Tositumomab (RexxarÒ )
• Anti CD20 + Ytrium ⁹⁰ - Rituxan (ZevalineÒ )

Le gros problème réside dans le coût.

4- Thérapie cellulaire :

La reconstitution :

• les cellules souches totipotentes – Mésenchymateuses
• amplification des CSH

Immunothérapie:

• allogénique: on utilise les propriétés anti-tumorales du greffon
• autologue:
  • vaccination antiidiotypique
  • macrophage +/- antiCD20
  • cellules dendritiques sensibilisées in-vitro

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