Compte - Rendu de la Journée ACOPHRA
Jeudi 06 novembre 1997
Compte - Rendu de la Journée ACOPHRA
Jeudi 06 novembre 1997
Actualites Therapeutiques
Plan
Bref compte-rendu de l' ICCAC 1997 :
N Bleyzac. Pharmacie Hôpital Debrousse. Lyon
1) Stratégies thérapeutiques :
a) Infections bactériennes :
- rien de nouveau concernant le staphylocoque Méti-R et l’entérocoque Vanco-R.
- nouvelles molécules en développement (voir plus loin).
b) Neutropénies fébriles :
- le céfépime en monothérapie est équivalent au tiénam dans les aplasies de courte durée (étude effectuée au centre Léon Bérard). Le céfépime est mieux toléré et de moindre coût.
- les protocoles incluant la ceftriaxone sont équivalents aux protocoles incluant des antibiotiques tels que la ceftazidime ou la pipéracilline.
c) Hépatites :
- les protocoles contenant l’INFa et le ganciclovir ont donné des résultats moyens dans l’hépatite B chronique.
d) Infections à CMV :
- le valaciclovir a été testé à la posologie de 2 g/24h donnant de bons résultats avec une bonne tolérance.
e) SIDA :
- nouveau schéma thérapeutique pour le crixivan en 2 prises par 24h au lieu de 3 auparavant.
- mise en place d’emblée d’une tri-thérapie chez les patients.
2) Nouveaux médicaments :
a) Fluoroquinolones :
- beaucoup de nouvelles fluoroquinolones ayant des indications en médecine de ville surtout.
Trovafloxacine (phase III) :
- active sur le pneumocoque et sur les Gram -, elle présente un intérêt dans les pneumopathies communautaires et nosocomiales.
Grépafloxacine (phase III) :
- elle possède un spectre large recouvrant les Gram + et les Gram -.
- elle est surtout étudiée dans les infections respiratoires communautaires.
Moxyfloxacine (phase I) :
- active sur l’ensemble des pathogènes respiratoires ainsi que les Gram + tels que les staphylocoques Méti-R et Vanco-R en association avec des glycopeptides.
- activité intéressante sur les mycobactéries multi-résistantes.
Gatifloxacine (phase) :
- elle possède un large spectre.
- pas assez d’études chimiques et d’études in vitro pour le moment.
b) Carbapénèmes :
Méropénème (phase III aux USA) :
- ne va pas tarder à arriver en France.
- il est démontré qu’il est aussi efficace que la ceftazidime dans les infections bactériennes sévères de l’enfant et que le céfotaxime dans les méningites de l’enfant.
Sanfétrinème (phase II) :
- active sur les Gram + et Gram -, sauf sur pseudomonas aeruginosa et sur les staphylococcus aureus Méti-R. De plus bonne activité sur les bactéries anaérobies.
Pour le moment rien ne remplace le Tiénam® sauf peut-être le méropénème, mais on a pas encore assez de recul.
CS-384 (étude in vitro, modèles animaux) :
- active par voie orale sur les staphylocoques Méti-S et les pathogènes respiratoires.
- c’est une pro-drogue.
c) Streptogramines :
- sur le Synergid® , pas d’étude présentée du point de vue clinique, mais présentation des résistances acquises des entérocoques Vanco-R.
d) Glycopeptides :
Amides de LY-264826 (étude in vitro, modèles animaux) :
- actifs sur les staphylocoques Méti-R et les entérocoques Vanco-R.
LY-333328 (étude in vitro, modèles animaux) :
- actif sur les staphylocoques coagulase -, et les entérocoques Vanco-R.
- présente une synergie avec la gentamicine contre les entérocoques Vanco-R, et son activité serait plus concentration dépendante que la gentamicine.
- c’est le plus intéressant pour le moment.
e) Oxazolidones :
- c’est une nouvelle famille d’antibiotiques dont les études sont encore au stade in vitro comme l’Eperezolid et le Linezolid.
- ce sont de grosses molécules cycliques qui présentent une activité sur les Gram + et notamment sur les staphylocoques Méti-R.
- ils sont moins bactéricides que la vancomycine, et plutôt avec une pharmacodynamie temps dépendante.
f) Macrolides :
- nouvelle sous-famille : les kétolides.
- HMR-3647 :
- pas de résistance croisée avec l’érythromycine.
- actif sur streptococcus pneumoniae dont ceux qui sont résistants aux macrolides.
- actif sur les Gram +, dont les entérocoques Vanco-R.
- actif sur les anaérobies.
g) Everninomycines :
- c’est aussi une nouvelle famille avec des molécules en phase I et en phase II dans certains pays.
- la zivacin, ne possède pas de résistance croisée avec les autres anti-staphylocoques, elle est active sur les Gram + dont les staphylocoques Méti-R et les entérocoques Vanco-R, elle possède une pharmacodynamie temps dépendante comme l’azithromycine.
h) Inhibiteurs des b -lactamases :
- SYN-2190 : actif sur les b -lactamases de classe C.
3) Formes liposomes
- Mikasone (amikacine).
- Tobramycine, testée aussi sous forme liposomes.
- apportent une activité supplémentaire sur les bactéries intra-cellulaires et sur les mycobactéries liées au VIH, activité supérieure sur chlamydiae.
4) Antifongiques :
GM-237354 (sordaricines) :
- actif sur candida, pneumocystis, histoplasma et cryptococcus, il n’y a pas d’activité sur aspergillus.
- stade in vitro.
LY-303366 (échinocandines) :
- actif sur les champignons filamenteux dont aspergillus et fuserium (phase I).
Nikkomycine-Z :
- actif sur les coccidies, blastomyces et histoplasma.
5) Antiviraux
- il y a de nombreuses anti-protéases en préparation (phase I).
- le lobucavir est en phase II, il est actif in vitro sur les virus de l’hépatite B, le cytomégalovirus et l’HSV.
- testé chez l’adulte souffrant d’hépatite B chronique, le lobucavir à la dose de 200 mg 2 à 4 fois par jour à été particulièrement efficace. C’est une étude qui a duré 2 mois et on a déjà noté une décroissance très importante de la charge virale sanguine.
Les nouveaux vecteurs médicamenteux :
Rémi Laversanne (Capsulis)
- les techniques de micro-encapsulation permettent de fabriquer des sphérulites, qui sont différente des liposomes. En effet, elles peuvent servir à ce que les liposomes sont censés effectuer et qu’ils n’ont parfois pas réussi.
- les molécules amphiphiles ont une double affinité, pour les milieux aqueux et les milieux lipophiles. Lorsqu’on les met au contact de l’eau et de l’huile, elles se mettent à l’interface pour minimiser les interactions entre les deux milieux.
- si on en met peu, elles forment une couche à l’interface ; lorsqu’on en met beaucoup, elles se regroupent en différentes structures dont certaines sont particulières (cristal liquide = phase lamellaire liotrope).
A) Les cristaux liquides :
- ils ont les mêmes structures de ceux des affichages digitaux, mais ils sont obtenus différemment.
- lorsque l’on met suffisamment de tensioactifs dans l’eau, les structures hydrophiles se regroupent ensembles et les structures lipophiles également. Ceci donne différentes structures dont la phase lamellaire (empilement de lamelles).
- étude de l’équipe de Didier Roux du C.N.R.S. : faire cisailler les structures lamellaires en les mettant entre deux plans : un qui est fixe et l’autre en mouvement par rapport au premier. Cellule de " Couette " : deux cylindres concentriques avec l’un qui tourne par rapport à l’autre. Il faut voir la mise en ordre en observant (taille en µm) et diffraction laser.
- la taille dépend des forces de cisaillement : si elles sont faibles on obtient des smectites, si elles sont fortes, on obtient un alignement des lamelles, et pour des forces intermédiaires on obtient des sphérulites, c’est à dire des petites vésicules (0,1 à 10 µm) qui on gardé à l’intérieur une structure lamellaire (10 à 1000 couches = structure " en oignon "). Cces structures ont des propriétés optiques et ont obtient une figure de diffraction laser.
- le cliché de microscopie électronique en cryofracture confirme la structure et l’absence de milieu interstitiel.
- on obtient ainsi une alternance de couches lipophiles et hydrophiles, on peut ainsi incorporer soit des principes actifs lipophiles, soit des principes actifs hydrophiles.
1) Les avantages :
- le rendement d’encapsulation est bon par rapport aux liposomes, tout le principe actif que l’on veut incorporer est dispersé dans la structure multi-lamellaire et se retrouve à l’intérieur des sphérulites après cisaillement.
- l’alternance des couches d’eau et des couches de tensioactifs va jusqu’au centre , ce qui n’est pas le cas des liposomes, et ceci confère une haute stabilité à la structure.
- les contraintes en fabrication sont faibles, et on peut ainsi encapsuler des principes actifs fragiles (ADN, peptides, protéines, antigènes, enzymes...).
- la taille est contrôlable par la force de cisaillement
- systèmes dispersibles dans différents milieux : application en cosmétologie où l’on peut disperser ces sphérulites dans des milieux gras (rouge à lèvres) contenant des actifs hydratants, dispersion dans l’eau, l’huile, les shampoings, les gels ... mais pas dans les solvants forts.
- la toxicité est faible, car on peut choisir le système de tensioactifs en fonction de l’application envisagée. Si les applications sont pharmaceutiques, on va choisir des tensioactifs déjà utilisés dans les préparations pharmaceutiques et donc déjà admis à la pharmacopée.
2) Les limites :
- la place d’encapsulation est faible du fait des nombreuses couches membranaires (faible volume d’intercalation). Ainsi la place pour la charge active est plus faible que dans un système liposomal. La charge varie de 10 %, 20 % à 30 % dans les meilleurs des cas. Les applications qui demandent de grandes charges actives ne sont pas les meilleures dans ce domaine (pas d’antibiotiques).
- ce ne sont pas des systèmes entièrement étanches : il existe un échange lent avec le milieu extérieur (fuite du principe actif). Cet échange peut être faible (c’est le cas des peptides ou des protéines qui ont une grande taille). La diffusion peut être rapide dans le cas de petites molécules (on peut associer des inhibiteurs de diffusion).
- on ne peut encapsuler que des molécules que l’on incorpore avant le processus de fabrication des sphérulites, pas de particules (pigments, virus...).
3) Applications :
- la production est possible du mg à la tonne.
- le relargage à longue activité (formes retards).
- la protection des molécules du milieu extérieur par encapsulation (par exemple pour l’ADN vis à vis des enzymes cellulaires).
- adaptation de la forme à l’application, par exemple si l’on veut une pénétration cutanée en vue d’une action systémique du principe actif, on va choisir un tensioactif qui permet la pénétration ; en revanche, si l’on veut qu’il reste à la surface, on choisi un tensioactif qui ne pénètre pas (application en cosmétologie). Utilisation par exemple dans des shampoings pour animaux en association avec des polymères cationiques (qui empêchent la pénétration), ainsi les sphérulites adhèrent aux poils et peuvent délivrer leur charge lentement (jusqu'à 10 jours après l’application).
- tests de transfection de gènes : le fait d’apporter au noyau de la cellule un gène (thérapie génique) nécessite un véhicule capable de protéger le gène des différents systèmes de défense cellulaire (par exemple les lipides cationiques, déstabilisants de membrane, permettent la pénétration intracellulaire in vitro). Mais problèmes de cytotoxicité in vivo. Les sphérulites subissent probablement une endocytose et une déstructuration (mais il reste des épaisseurs). On parle également de co-encapsulation et de greffe en surface.
- vaccins : on peut encapsuler des virus vivants atténués ou des protéines. Sphérulite + antigène + adjuvant = augmentation du taux en anticorps. (problème de la présentation de l’antigène).
- vectorisation : en oncologie, mais problème de la quantité de matière active amenée ; en hormonologie, effet retard (exemple le décapeptide), mais peu de peptides incorporables dans une matrice polymère (les sphérulites provoquent un effet retard de plusieurs heures qui est intéressant dans le cas de l’hormone de croissance).
Actualités en cancérologie - Cancers pulmonaires et colo-rectaux
Professeur Véronique Trillet-Lenoir (Centre Hospitalier Lyon Sud)
1) Cancer du colon et du rectum :
Le pronostic de la maladie est lié à deux paramètres : l’infiltration de la tumeur en profondeur et la présence ou non de ganglions.
Le pourcentage de survie à cinq ans est de 80 à 90 % pour les cas avec une faible infiltration sans ganglions, et il diminue jusqu'à 30 % pour les cas avec grosse tumeur et ganglions.
a) Thérapeutique :
- pas de nouvelles molécules très marquantes dans le cancer du colon pris au stade diagnostic.
- les avancées thérapeutiques actuelles se font essentiellement au stade IV de la maladie, c’est-à-dire pour les malades porteurs de métastases hépatiques au moment du diagnostic.
- sur 100 patients atteints de cancer du colon, 30 sont déjà à une phase avancée de la maladie dont 5 ont une tumeur de taille importante et 25 ont une dissémination tumorale (non opérables, sachant que la chirurgie est le traitement de référence). Donc 30 % des patients échappent d’emblée aux traitements chirurgicaux et relèvent de traitements non chirurgicaux tels que la chimiothérapie et la radiothérapie.
- jusqu'à il y a 2 ou 3 ans, les possibilités de chimiothérapie dans le cancer colo-rectal étaient simples. Elles reposaient sur un seul médicament, le 5-FU (1957) avec variation des doses, modes d’administration et variation des modulations avec les dérivés de l’acide folique (acide folinique, lévamizole). Le 5-FU était également utilisé dans la chimiothérapie adjuvante, c’est-à-dire de principe ou de sécurité chez des patients qui vont avoir une intervention chirurgicale, mais pour lesquels le risque de récidive est très élevé, en particulier à cause d’une infiltration en profondeur ou à cause d’un ganglion.
- dans le cancer à haut risque l’utilisation du 5-FU modulé permet une guérison d’où l’intérêt de l’adjonction des dérivés de l’acide folique qui à tendance à se substituer au lévamizole dont le mode d’action était mal connu et dont la supériorité est loin d’être démontrée.
- en utilisant une chimiothérapie post-opératoire avec l’association 5-FU / acide folique, pour peu que le stade de la maladie soit avancé, on obtient :
une diminution des récidives de 35 %
une diminution de la mortalité de 22 %
une augmentation de la survie à 3 ans sans maladie de 9 % et égale à 71 %
une augmentation de la survie globale de 5 % et égale à 83 %
- dans les formes d’emblée métastatiques, l’utilisation de nouvelles drogues et de nouveaux concepts augmente le nombre de guérisons. L’utilisation de l’association 5-FU / acide folique ou 5-FU / méthotrexate est d’efficacité supérieure à l’utilisation du 5-FU en mono-chimiothérapie. En effet, on obtient 23 % de régression tumorale (scanner) et la médiane de survie est de 11,5 mois. Il existe un intérêt de la chimiothérapie par rapport à l’abstention thérapeutique (soins palliatifs) en terme de survie. C’est une augmentation faible de 5 à 9 mois de la médiane de survie.
- le traitement de référence des cancers du colon et du rectum est une association : LV5FU2 (Dr De Gramon, hôpital St-Antoine) qui consiste en une perfusion continue de fortes doses de 5-FU et d’acide folique. Cette association a montré sa supériorité par rapport à l’association classique de 5-FU et d’acide folinique en terme de régression tumorale, de survie sans progression, de baisse de toxicité et de survie globale.
- jusqu'à l’arrivée de nouveaux médicaments, on ne proposait pas de traitement de seconde intention, c’est-à-dire retraiter les patients avec une deuxième drogue en cas d’échappement à la première thérapeutique.
b) Irinotécan (Campto® ) :
- c’est un inhibiteur de la topo-isomérase I = enzyme impliquée dans les processus de réparation de l’ADN, cette inhibition engendrant la mort cellulaire.
- l’A.M.M. repose essentiellement sur des études de phase II non comparatives sur des patients atteints d’un cancer du colon déjà traité par le 5-FU.
- l’étude a porté sur plus de 200 sujets, la camptotécine était donnée à la dose de 350 mg/cm²/30 min.. Le taux de réponse objective obtenu en deuxième ligne d’un cancer métastatique est de 18 % (faible), mais 32 % de sujet sont stables à 6 mois sans diminution de masse tumorale (scanner). Ces deux chiffres étant additionnés, on peut dire qu’un sujet sur deux dans cette situation de seconde ligne métastatique est susceptible de bénéficier de cette molécule.
- toxicité limitante de l’irinotécan :
alopécie non complète, mais constante et importante chez ces patients ayant toujours reçu du 5-FU lequel ne provoque jamais de chute de cheveux.
neutropénie dose dépendante.
diarrhée précoce sous forme d’un syndrome cholinergique qu’on observe dans l’heure qui suit la perfusion (prévention par l’administration d’atropine).
diarrhée tardive plus difficile à prévoir et à gérer bien qu’elle cède souvent à l’administration d’Imodium® et ennuyeuse lorsqu’elle accompagne la neutropénie car elle donne un tableau de neutropénie fébrile.
- conditions décrites pour l’A.M.M. :
Irinotécan® à la dose de 350 mg/m² chez des sujets atteints de cancers colo-rectaux métastatiques après échec de l’association 5-FU/acide folinique, et en cures toutes les trois semaines par perfusion d’au moins 30 min.
c) Eloxatine :
- sel de platine de la catégorie DACH, avec peu de caractères structuraux communs avec les sels de platine classiques, ce qui explique un spectre d’action et une toxicité différents.
- mécanisme d’action semblable à celui du cisplatine et du carboplatine, c’est un cytotoxique alkylant.
- en mono-chimiothérapie, ce médicament à donné des résultats relativement décevants : utilisé chez des patients antérieurement traités au 5-FU, il donne un taux de réponse d’environ 10 % (< irinotécan).
- son intérêt réside dans son association avec le 5-FU + acide folinique y compris chez des patients ayant déjà reçu ces molécules. Dans l’association FOLFOX 2 : 5-FU fortes doses + acide folinique fortes doses + eloxatine à la dose de 100 mg/m², le taux de réponse est de 45,7 %.
- spectre de toxicité surprenant pour un sel de platine : pratiquement pas de toxicité hématologique, très peu de toxicité digestive et toxicité neurologique (dysesthésies des extrémités aggravées par le froid, neuropathies périphériques réversibles non cumulatives sur une cure mais sur plusieurs cures par atteinte du cordon post à la moelle épinière) importante, limitante, mais différente de celle observée avec les cytostatiques.
- A.M.M. en 1996 dans les cancers colo-rectaux métastatiques après échec du 5-FU en mono ou poly-chimiothérapie, à la dose de 130 mg/m² en perfusion IV courte de 2 à 6 heures toutes les trois semaines.
d) Tomudex :
- inhibiteur direct de la thymidilate synthétase (le 5-FU est un inhibiteur indirect) qui est l’enzyme clef du métabolisme des pyridines. Il à été spécialement conçu pour avoir cette action directe.
- ASCO 96 : étude comparative tomudex 3 mg/m² versus 5-FU + acide folique (25 mg/m² et acide folique 20 mg/m² de j1 à j5 mensuel) avec beaucoup de sujets inclus. Les taux de réponse et les deux paramètres de survie sont comparables. Le spectre de toxicité est différent, dominé par les leucopénies et les mucites pour 5-FU + acide folique et par les anémies pour le tomudex.
- A.M.M. pour le traitement de première ligne des cancers du colon métastatiques.
- ASCO 97 : deux études identiques comparant le tomudex et le fufol. Les taux de réponse sont identiques et pas très bons, et des survies (sans progression ou globale) qui sont en faveur du 5-FU + acide folique.
- on peut utiliser le 5-FU + acide folique et réserver le tomudex aux patients qui présentent une contre-indication au 5-FU (maladies coronariennes évolutives).
2) Cancer bronchique non à petites cellules :
a) Thérapeutique
- c’est le premier cancer chez l’homme, il y a 25000 nouveaux cas par an.
- le pronostic dépend du stade de la maladie, c’est-à-dire l’extension locale et ganglionnaire de la tumeur.
- le taux de survie à 5 ans est de 60 à 85 % pour les meilleurs cas, et de 0 à 5 % chez ceux qui présentent d’emblée des métastases.
- lors du diagnostic, 60 à 70 % des patients on déjà atteint le stade IIIb ou IV.
- la première avancée est la chimiothérapie préopératoire qui apporte un gain aux malades dont l’opérabilité est limite (augmentation de la survie, mais concerne peu de patients).
- la chimiothérapie adjuvante post-opératoire est une sécurité chez les patients à haut risque de récidive.
- 14 essais randomisés sur des milliers de sujets, ont montré que le cisplatinum en post-opératoire engendrait des bénéfices de survie à 2 ans et à 5 ans (résultats à prendre avec précautions).
- la radiothérapie et la chimiothérapie associées ont une efficacité supérieure à la radiothérapie seule pour les formes localement avancées (non opérables, mais non métastatiques), démontré par 22 essais randomisés. Le Gemzar ayant un effet radio-sensibilisant pourrait trouver sa place dans cette indication.
- il est démontré l’efficacité supérieure de la chimiothérapie par rapport aux soins palliatifs (morphine, cortisone...), le bénéfice est modeste avec une survie à 1 an de 15 % et une médiane de survie à 4 mois.
- beaucoup de nouvelles drogues ont montré un intérêt en mono-chimiothérapie et en première ligne.
a) Taxotère :
- le taux de réponse en première ligne métastatique est de 31 %, ce qui est similaire aux combinaisons classiques avec le cisplatinum et aux autres nouveaux cytotoxiques (gemzar, taxol).
- ASCO 95 : le taux de réponse et le taux d’efficacité sont intéressants pour ces trois nouvelles drogues utilisées seules (taxotère, gemzar, taxol), et également utilisées en combinaison avec d’autres drogues :
gemzar (antimétabolite) + sels de platine : taux de réponse et survie médiane meilleurs qu’une mono-chimiothérapie avec gemzar ou un autre produit.
taxotère + sels de platine : taux de réponse d’environ 50 % donc meilleur.
taxol + sels de platine : difficultés car doses variables selon les études.
- la comparaison gemzar + cisplatine versus étoposide + cisplatine : il est clairement défini que le traitement à base de gemzar + cisplatine est mieux toléré, en particulier sur le plan digestif, hématologique et sur l’alopécie. Le gemzar est le seul qui ai obtenu l’A.M.M. en mono- ou polythérapie dans les cancers pulmonaires métastatiques.
b) Paclitaxel (Taxol® ) :
- la comparaison taxol + cisplatinum versus téniposide + cisplatinum montre que le taxol est bien supporté sur les plans digestif et hématologique, mais qu’il entraîne une neurotoxicité importante.
- A.M.M. aux U.S.A pour le taxol en indication dans le cancer du poumon et théoriquement les pays européens devraient suivre.
Le taxotère est en retrait par rapport aux essais randomisés, il peut obtenir l’A.M.M. dans les cancers du poumon. Il est actif avec d’autres drogues que le cisplatinum, et en particulier la vinorelbine (Navelbine® ) ou l’association est indiquée en première intention, alors que le taxotère seul n’est indiqué qu’en deuxième intention.
Actualités en cancérologie - Cancers du sein et de l’ovaire
Docteur Jean-Paul Guastalla (Centre Léon Bérard, Lyon)
1) Cancer de l’ovaire :
a) Topotécan :
- équivalence d’efficacité avec le Taxol, qui a montré sa supériorité par rapport aux traitements que l’on avait jusque là.
- rien de nouveau pour cette molécule sur le plan scientifique.
- l’étude comparant de façon randomisée le topotécan à la dose de 1,5 mg/m²/24h pendant 5 jours versus taxol à la dose de 175 mg/m² en perfusion de 3h , montre que le taux de réponse globale du topotécan est légèrement supérieur à celui du taxol mais de façon non significative sur le plan statistique. Egalement, cette étude démontre que le temps à la progression des malades traités par le topotécan est plus prolongé qu’avec le taxol, et ceci de manière significative sur le plan statistique.
- ce qui est nouveau c’est que cette molécule est commercialisée et a obtenue l’A.M.M. dans le traitement en deuxième ligne du cancer de l’ovaire.
ASCO 97 :
- pas de nouvelles drogues, mais confirmation d’études précédentes.
- étude confirmative aux USA et en Europe (ORTC). Cette étude compare l’association classique cisplatine + endoxan versus cisplatine + taxol comme l’étude américaine avec une différence puisque le taxol était administré en perfusion de 3h et non pas de 24h comme aux USA. De plus, les malades inclus dans cette étude n’étaient pas les mêmes que pour l’étude américaine qui concernait essentiellement des malades de très mauvais pronostic, alors qu’en Europe on a étudié des malades de mauvais pronostic et aussi des malades de meilleur pronostic.
- cette étude confirme tout à fait les données de l’étude américaine et montre la supériorité en terme de survie sans récidive pour les patients ayant reçu l’association cisplatine + taxol par rapport à ceux ayant reçu l’association cisplatine + endoxan. Les résultats sont significatifs sur le plan statistique.
- donc l’association cisplatine + taxol est considérée comme le traitement standard de première ligne du cancer de l’ovaire.
b) Autre étude :
- comparaison de l’association cisplatine + taxol à la dose de 135 mg/m² en perfusion de 24h (étude américaine) versus l’association taxol à la dose de 175 mg/m² en perfusion de 3h + carboplatine (et non cisplatine).
- le carboplatine est considéré comme l’équivalent du cisplatine en terme d’efficacité dans le cancer de l’ovaire, les taux de survie sont équivalents, mais les toxicités sont tout à fait différentes.
- cette étude à démontré que la survie sans progression est équivalente pour les deux associations, donc équivalente en terme d’efficacité mais pas en terme de coût (le carboplatine est nettement plus cher que le cisplatine) ni en terme de toxicité.
- l’avantage est quand même pour l’association carboplatine + taxol.
2) Cancer du sein :
a) Traitement hormonal :
- aboutissement de nouvelles molécules hormonales qui montrent une efficacité dans le traitement du cancer du sein.
- résultats de 3 nouvelles anti-aromatase :anastrozole, létrozole (Fémara® ) et vorozole comparées à un progestatif : l’acétate de mégestrol. Ces trois études randomisées ont montré qu’en terme de réponse, soit il n’y a pas de différence, soit il y a une supériorité des anti-aromatase, qu’en terme de durée de réponse, soit il n’y a pas de différence, soit il y a une supériorité des anti-aromatase, et en terme de survie globale, soit il n’y a pas de différence significative, soit il y a une supériorité des anti-aromatase.
- globalement, les nouvelles anti-aromatase sont plus efficaces en deuxième ligne d’hormonothérapie que les progestatifs après le tamoxifène.
- actuellement, une seule molécule est commercialisée, c’est le létrozole et l’anastrozole devrait l’être prochainement.
- une autre étude compare les nouvelles anti-aromatase versus l’anti-aromatase de référence : l’orimétène® . Cette étude est randomisée en deuxième ligne d’hormonothérapie du cancer du sein métastatique. Elle montre qu’en terme de réponse il y a une supériorité des nouvelles anti-aromatase ainsi qu’en terme de durée de réponse et de survie globale mais de manière statistiquement non significative. En terme de tolérance, il y a une supériorité des nouvelles anti-aromatase tant par rapport aux progestatifs que par rapport à l’orimétène.
- l’orimétène est un inhibiteur du cytochrome P450, agissant au niveau du coenzyme de beaucoup d’enzymes et ayant comme inconvénient de bloquer la synthèse du cortisol et de l’aldostérone au niveau de la surrénale. Ces effets indésirables nécessitent une supplémentation en cortisone.
- les nouvelles anti-aromatase ont une action spécifique sur l’enzyme qui aromatise l’androstènedione et qui participe donc à la synthèse des oestrogènes. Il y a ainsi moins d’effets indésirables et pas de supplémentation en cortisone nécessaire.
b) Chimiothérapie :
ASCO 97 : essais concernant les taxanes.
- étude comparant le Taxol à la dose de 200 mg/m² en 3h à une association de chimiothérapie classique : CMFP (traitement très ancien mais qui reste une référence dans le traitement du cancer du sein).
- étude comparant le Taxol à la dose de 200 mg /m² en 3h à l’adriamycine seule à la dose de 75 mg/m² (molécule de référence).
Les résultats montrent que dans la première étude, le taux de réponse et le taux de survie sans progression ne sont pas significativement différents entre le Taxol et le protocole CMFP. Dans la deuxième étude, on observe une différence significative en terme de réponse et de survie en faveur de l’adriamycine.
- étude comparant le taxotère à la dose de 100 mg/m² en 3h à l’adriamycine à la dose de 75 mg/m². Ici la différence significative est en faveur du taxotère.
A partir de ces études, il est difficile de comparer le taxol et le taxotère car ce serait une comparaison indirecte.
c) Bisphosphonates :
- Il en existe de puissance variable, et ils sont mal absorbés au niveau intestinal. De plus il existe une fixation osseuse importante (hydroxyapatite) qui provoque une rétention de longue durée au niveau du calcium. D’autre part, on observe une inhibition de la résorption osseuse.
- en 1988, une étude de phase II sur 28 sujets a étudié l’efficacité d’un bisphosphonate, l’APD à la dose de 30 mg en IV tous les 14 jours chez des malades qui présentaient des métastases osseuses avec douleurs (traitement unique). Dans 12 cas on observe une amélioration de la QOL, et dans 9 cas une amélioration de la douleur.
- l’action antalgique s’effectue par réduction de la résorption osseuse. L’action est d’efficacité immédiate, probablement par réduction des sécrétions du facteur algique au niveau de la métastase elle-même. C’est une action au court et au long terme.
- étude randomisée en double aveugle sur le clodronate p.o. à la dose de 1600 mg/24h versus placebo chez 173 malades présentant un cancer du sein métastatique. On a observé les événements osseux qui apparaissaient, le nombre de fractures pathologiques et le nombre de fois où il a fallut faire de la radiothérapie pour des problèmes osseux. On observe une amélioration significative des phénomènes osseux avec le clodronate par rapport au placebo. Il y a une réduction des épisodes hypercalcémiques, des fractures (vertébrales ou non), de la nécessité de faire de la radiothérapie. L’étude montre une différence en terme de survie, mais non significative, ainsi qu’une amélioration des phénomènes douloureux (non significative).
- une autre étude comparative du même type clodronate versus placebo avec les mêmes critères d’événements osseux est confirmative de la précédente.
- 3 études comparant le pamidronate (Arédia® ) versus placebo, avec les mêmes critères que les précédentes sont confirmatives et montrent que le pamidronate permet d’améliorer de façon significative les phénomènes osseux ainsi que les phénomènes douloureux (à la différence du clodronate).
- étude de Conti : portant sur 295 sujets avec du pamidronate à la dose de 45 mg en IV toutes les trois semaines. On observe une différence non significative en terme de progression au niveau des os en faveur du pamidronate. En terme de durée d’arrivée des phénomènes osseux, ainsi qu’en terme de phénomènes douloureux, on note une différence significative en faveur du pamidronate.
- étude d’Horbagyi : mêmes critères d’étude, avec le pamidronate à la dose de 90 mg en perfusion IV de 3h toutes les quatre semaines. On observe une différence significative en faveur du pamidronate en terme d’événements osseux, de phénomènes douloureux et d’état général.
- les études sur l’administration du pamidronate montrent que si on administre 30 mg toutes les deux semaines, on fait moins bien que si on administre 60 mg toutes les deux semaines ou 90 mg toutes les quatre semaines. La tendance actuelle est à l’administration de 90 mg toutes les quatre semaines en perfusion IV de 3h.
- les études avec le pamidronate per os aux doses de 300 mg/24h ou 600 mg/24h versus placebo montrent une amélioration de 45 % des douleurs, de la qualité de vie, des hypercalcémies et des fractures. En revanche, cette voie n’est pas favorable en raison de la faible biodisponibilité par voie orale ainsi que de la toxicité gastro-intestinale importante (oesophagite).
- études en cours :
- résultats préliminaires d’une étude sur l’utilisation en adjuvant, c’est-à-dire chez des patientes qui viennent d’être opérées du cancer du sein et sélectionnées parce qu’elles avaient des cellules métastatiques au niveau de la moelle osseuse (myélogramme). Elles sont traitées par le clodronate versus placebo. On observe une réduction significative de l’apparition des métastases osseuses en faveur du clodronate.
- étude randomisée risedronate versus placebo sur l’utilisation du risedronate dans une indication particulière : ménopause précoce due à la chimiothérapie du cancer du sein. On observe une diminution de la perte de la densité osseuse et même une amélioration (protection du capital osseux).
Nouveautés en anesthésiologie :
Docteur Fabienne Bordet (Hôpital Debrousse, Lyon)
1) Curares
a) Rocuronium
- curare non dépolarisant, utilisé en pédiatrie et intéressant en urgence.
- délai d’action court pour 0,6 mg/kg : Adulte 60 sec., Enfant 48 sec., Nourrisson 34,5 sec..
- durée d’action longue.
- modulable en dose.
- bonne tolérance clinique sans modification de la tension artérielle.
b) Cis-atracurium :
- isomère de l’atracurium.
- délai d’installation du bloc supérieur.
- dose = 0,15 mg/kg.
- durée d’action supérieure, environ 40 min..
- indication spécifique.
- ne provoque pas d’histaminolibération.
c) Miracurium :
- dose d’intubation de 0,2 mg/kg.
- durée d’action courte, environ 30 min..
- réservé aux actes courts.
- métabolisée par la cholinestérase plasmatique.
2) Anesthésiques locaux
a) Ropivacaïne :
- voie locale, péridurale, bloc nerveux.
- moins cardiotoxique que la bupivacaïne.
- durée d’action longue.
- peu de bloc moteur.
- solution non adrénalinée.
- A.M.M. à partir de l’âge de 12 ans.
b) Mépivacaïne :
- anesthésique local de puissance intermédiaire.
- actes de courte et moyenne durée en anesthésie locale et loco-régionale périphérique et péridurale.
- durée d’action supérieure à celle de la lidocaïne, environ 1h30 à 2h.
- délai d’installation court d’environ 20 min..
- A.M.M. à partir de l’âge de 1 mois.
3) Rémifentanyl (Ultiva® )
- agoniste des récepteurs µ.
- métabolisé par les estérases plasmatique et tissulaire (intéressant en cas d’insuffisance hépatique ou rénale).
- clairance d’élimination importante donc diminution rapide des concentrations plasmatiques avec absence d’accumulation.
- posologie : 1 g/kg à l’induction en 30 sec. puis 0,1 à 0,5 g/kg /min..
- puissance analgésique 20 fois supérieure à celle du Rapifen® et 10 fois supérieure à celle du sulfentanyl.
- indications : actes courts peu douloureux, chirurgie majeure en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, gestes moins courts dont la douleur est contrôlable avec des anesthésiques locaux et des anti-inflammatoires.
- intérêt dans l’analgésie post-opératoire, et dans l’analgésie en ambulatoire.
4) Anesthésiques halogénés
a) Sévoflurane :
- agent d’induction idéal : faible âcreté et induction plus rapide.
- réveil rapide indépendant de l’anesthésie générale (anticipation de l’analgésie).
- M.A.C. :
3,3 % entre 0 et 1 mois
3,2 % entre 1 et 6 mois
2,05 % entre 6 et 12 mois
2,5 % entre 3 et 5 ans
50% adulte
- effets sur le système nerveux central : diminution de la résistance vasculaire cérébrale et de la consommation d’oxygène, pas d’action épileptogène (environ comme l’isoflurane).
- effets respiratoires : légère dépression respiratoire (comme l’halothane), action bronchodilatatrice.
- effets cardio-vasculaires : équivalents à ceux de l’isoflurane, diminution dose-dépendante de la tension artérielle, des R.V.S. et de la contractilité myocardique, peu de bradycardie et pas de sensibilisation du myocarde aux cathécolamines.
5) AIVOC
- c’est l’anesthésie intraveineuse à objectif de concentration.
- avec les bolus séquentiels il y a des risques de sous- ou de surdosage.
- avec l’administration en continue on suit au plus près les besoins anesthésiques.
- mode de prescription : concentration cible plasmatique moyenne = concentration d’objectif, variable en fonction du temps de la chirurgie et de l’anesthésie, des médicaments associés et du patient.
Présentation du Rilutek® : Traitement de la sclérose latérale amyotrophique :
Docteur Bouin (Rhône-Poulenc Rorer)
1) Introduction
- le Rilutek® est le premier médicament de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
- il est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarder le recours à la ventilation mécanique.
- la SLA ou maladie de Charcot est une affection dégénérative étiopathogènique des motoneurones centraux et périphériques.
- âge moyen de début = 61 ans.
- prévalence mondiale = 4 à 6 / 100 000 habitants.
- 4 000 à 5 000 en France.
- fréquence plus importante chez l’homme.
- premiers signes : atteintes pyramidales, début membranaire (75 % des cas) ou début bulbaire (25 % des cas) de pronostic plus grave ; dysphonie, dysphagie, fasciculation.
- fatale en 36 mois.
- on traite les symptômes : constipation, hypersalivation, surinfection bronchique.
- on prend en charge les handicaps (moteur, parole, alimentaire, respiratoire) : kinésithérapie passive (la kinésithérapie active aggrave les signes).
- pronostic effroyable : décès par insuffisance respiratoire ou par pneumopathies, la durée de vie moyenne est de 3 ans (environ 80 % de décès à 5 ans) et est fonction de la forme du début (bulbaire ou membranaire).
- le diagnostic doit être précoce car tableau complété en 12 à 18 mois et à l’apparition des premiers signes, 50 % des motoneurones sont atteints.
2) Pharmacologie
- théorie excitotoxique : excitotoxicité par le glutamate et mort neuronale, augmentation du glutamate car pas de réabsorption suffisante (transporteur) sur les cellules gliales et saturation post-synaptique engendrant des radicaux libres et la lyse cellulaire avec relargage du glutamate.
- le Rilutek® (benzothiazole) ou riluzole n’est pas un anti-glutamate pur, il possède trois points d’impact : inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants pré- et post-synaptiques, inhibition de la libération pré-synaptique du glutamate et blocage des récepteurs du glutamate.
3) Etudes cliniques
- 3 études en double aveugle randomisées et multicentriques : notamment l’essai clinique n° 301 (USA et Europe) sur 959 patients dont 295 à début bulbaire et 664 à début membranaire. C’est une étude dose-réponse avec le Rilutek® versus placebo aux doses de 50, 100, 150 mg/24h (18 mois). Les critères d’évaluation sont la survie (jusqu’à trachéotomie ou décès) en critère principal, et d’autres critères secondaires comme l’exploration fonctionnelle respiratoire. On observe une efficacité dose dépendante non significative à la dose de 50 mg/24h et le dosage retenu est 100 mg/24h (différence significative avec le placebo).
- une méta-analyse des trois études (1200 patients) 216, 301 et 302 confirme cette efficacité.
- la tolérance de ce médicament est variable : asthénie, nausées dose-dépendantes qui disparaissent si prise pendant les repas, augmentation des enzymes hépatiques dans 11 % des cas jusqu’à trois fois supérieures à la normale précoce et transitoire malgré la poursuite du traitement, et dans 3,8 % des cas supérieures à cinq fois la normale entraînant l’arrêt du traitement.
- pas d’études cliniques spécifiques sur les interactions médicamenteuses, le cytochrome P450 1A2 serait impliqué dans le métabolisme (théophylline, rifampicine).
- contre-indications en cas de réactions sévères d’hypersensibilité ou de maladie hépatique.
- posologie à 100 mg/24h soit 50 mg/12h.
- conditions de prescription : prescription initiale hospitalière puis annuelle, réservée aux spécialistes et/ou les services spécialisés en neurologie. (le renouvellement est possible par les médecins de ville).
- le médicament est remboursé à 65 % (maladie prise en charge à 100 %)et coûte 1790,30 francs pour 56 cp soit 28 jours de traitement. La durée moyenne du traitement est de 3 ans (20 000 francs par an). Le médicament est disponible depuis janvier 1997.
- problèmes de la mesure de l’efficacité du traitement, de l’arrêt du traitement et de la déglutition de la forme galénique (sécable, soluble).