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thérapeutiques : les anti-infectieux
Pr B. Schlemmer, AP-Hôpitaux de Paris
Ces nouveaux antibiotiques s'inscrivent dans le cadre de résistances bactériennes de plus en plus croissantes aux antibiotiques de référence, particulièrement parmi certaines espèces bactériennes dont le staphylocoque doré méti-résistant, le pneumocoque résistant aux b lactamines et aux macrolides, et la menace des GISA (staphylocoque de sensibilité diminuée aux glycoprotéines).
En regard de ces besoins, il est intéressant de regarder quelles réponses thérapeutiques a apporté l’industrie et d’un œil plus critique de voir quelles sont les limites pour ces molécules.
Ce serait en France l’équivalent de la pyostacine injectable.
Première streptogramine injectable, inhibant la synthèse protéique bactérienne par une action ribosomale. Chacun des composés est bactériostatique mais l’association est bactéricide sur les staphylocoques (SARM et GISA) et streptocoques sensibles aux macrolides.
Il y a quelques limites à son intérêt et à son utilisation :
Y a -t-il un intérêt de l'associer à la vancomycine, aux ßlactamines ou même à la rifampicine?
Quelle est la place du SYNERCIDâ ? : alternative ou partenaire ? Son expérience dans les infections sévères à SAMR lui confère une utilisation encore très confidentielle.
Antibiotique de synthèse appartenant à une nouvelle classe d'antibiotiques : les oxazolidinones.
Son mécanisme d’action est une inhibition de la synthèse protéique par action ribosomale, avec une activité principale sur les germes gram+. Il est bactéricide sur les streptocoques et pneumocoques, et plutôt bactériostatique sur les autres. C'est un antibiotique temps dépendant, ayant un effet post-antibiotique.
Il n’y a pas de résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques.
Les voies d'administrations possibles sont IV et orale, avec une biodisponibilité de 100%.
Malgré une bonne diffusion méningée (rapport LCR/plasma=0.7), l’intérêt dans les infections méningées n’a pas été évaluée.
La posologie usuelle est de 600mg 2fois/j pendant 10-14 jours consécutifs chez l’adulte.
Les indications sont les pneumonies et les infections compliquées de la peau et des parties molles.
Les limites :
Quelle est l'utilité en association ?
L'intérêt du Zyvoxid semble marginal.
Nouvelle sous-classe d'antibiotique dérivée des macrolides : les kétolides.
Administration par voie orale à raison de 800mg en une seule prise.
Fortes concentrations tissulaires et intracellulaires.
Indications : infections de gravité modérée (PAC, EABC, sinusites aiguës, angines à SGA en cas d'impossibilité à utiliser des b lactamines).
Mode d'action : Inhibition de la synthèse protéique par action ribosomale ARNr23S de la sous-unité 50S. En France, le mécanisme de résistance du pneumocoque à l'érythromycine est codé par un gène (ermB) qui gouverne la synthèse d'une méthylase qui inactive la cible des macrolides empêchant leur effet antibactérien. L'activité demeure conservée sur les souches de pneumocoques érythro-R par le fait que cette molécule agisse sur les deux domaines (V + II) alors que l'érythromycine a une action que sur le domaine V. Cependant, en France c'est le plus souvent une modification de la cible qui est à l'origine du mécanisme de résistance du S. pneumoniae à l'érythromycine.
La télithromycine n'est pas inductrice du fait de la fonction 3-kéto de ce gène.
Ce kétolide est un macrolide "rajeuni" : doit-on s'en servir comme d'un autre macrolide ou doit-on le mettre en réserve ?
Les avantages : ceux d'un macrolide "réarmé" contre S. pneumoniae :
Les incertitudes ou limites :
Indications :
Pour le staphylocoque, KETEKâ est moins efficace car les souches érythrorésistantes ont un phénotype "constitutif" et donc il ne peut y avoir d'effet antibactérien. Il y aura une action sur les staphylocoques érythrosensibles, métisensibles…
La commercialisation de ces nouvelles molécules est gouvernée par des failles des FQ "classiques" à savoir : une activité antipneumococcique "modérée", des indications limitées dans les infections respiratoires et ORL, des échecs rapportés dans les pneumonies à pneumocoques.
Les développements industriels ont visé la modification de structure pour une meilleure activité antigram+avec la sortie des FQ antipneumococciques. La diminution du profil de tolérance de ces produits ont conduit à un véritable cimetière avec la témafloxacine, sparfloxacine, grépafloxacine, trovafloxacine… Les rescapées sont la lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, gémifloxacine, garenoxacine.
C'est un antibiotique concentration-dépendante.
Les avantages :
Les limites :
Très peu de résistance à l'heure actuelle mais quelles seront-elles dans l'avenir ?
Les recommandations françaises visent une grande prudence dans l'utilisation de ces molécules :
CONCLUSION :
Les résultats des nouveaux antigram+ sont à apprécier en fonction :
Beaucoup de réponses en attente au niveau des infections sévères et des infections à bactéries résistantes.
Ces nouveaux antipneumococciques répondent-ils à nos besoins ?
Pas de réponses aux vrais besoins concernant les otites moyennes aiguës et les méningites.
Les nouveautés (kétolides et FQ) autorisent une "diversification maîtrisée" de l'antibiothérapie, sont à substituer aux anciennes FQ (sauf ciporofloxacine et BGN). a condition d'en circonscrire l'usage.
Attention à ne pas substituer l'escalade antibiotique au diagnostic.
Les bronchites aiguës réclament l'abstention, de même que les BC simples. L'antibiothérapie est justifiée chez les obstructifs " plus symptomatiques" et les IRC.
QUESTIONS :
1. Qu'en est-il de l'utilisation de ces nouvelles FQ dans les infections urinaires ? Il faut d'abord se conformer à l'AMM. Mais il est vrai qu'il y a tout lieu de penser qu'elles seraient aussi efficaces que l'ofloxacine.
2. Dans le cadre d'une antibiothérapie dans les pneumopathies, quel est intérêt côté financier dans les bithérapies conventionnelles si on exclut les FQ anciennes et donc que l'on prescrit C3G+macrolides ? Dans beaucoup d'hôpitaux, il y a encore trop de bithérapies dans les indications respiratoires et non justifiées dans tous les cas. Dans les cas les plus justifiés, il n'est pas douteux que ketekâ ou les FQ antipneumococciques puissent être utilisés mais il ne faut pas ouvrir le parapluie trop large. Et il faut continuer d'utiliser l'amoxicilline 3g/j et les anciens produits doivent conserver leur place.